Tuvusertib（口服 ATR 抑制剂）联合 PLX038（Topo1 抑制剂）治疗晚期实体瘤患者的研究 (POP-ART)

纳入标准：

• 愿意并且能够遵守方案并在特定于研究的筛选程序之前提供书面知情同意书。
• 年龄≥18岁。
• 不适合治愈性治疗的局部晚期或转移性实体癌。
• 可测量的疾病（根据 RECIST 1.1 版）。
• 先前接受过至少一种、最多六种针对局部晚期或转移性癌症的细胞毒性化疗方案。
• 化疗和放疗相关毒性达到 NCI-CTCAE 版本 5.0 1 级或更低严重程度的解决，除了稳定的感觉神经病变（≤ 2 级）、脱发（任何级别）、先前免疫治疗中存在临床管理的慢性自身免疫性 AE。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

• 足够的器官功能（治疗开始前 14 天内获得），证据如下：

  我。绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 X 109/L；二. 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL；三. 血小板计数≥100×109/L；四. 胆红素 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)，有吉尔伯特病病史记录的患者除外 (≤ 2 X ULN)； v. 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤ 2.5 X ULN（对于肝转移患者≤ 5 X ULN）；六. 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 X ULN（对于肝转移患者，≤ 5 X ULN）；七. 血清肌酐≤1.5mg/dL（133μmol/L）或计算的肌酐清除率≥50mL/min（使用Cockcroft-Gault公式）；八. 育龄妇女（WCBP）：血清妊娠试验阴性。

• 上述全血细胞计数参数必须满足过去 14 天内没有输血或生长因子支持的阈值。
• 符合国家生物医学研究相关立法的社会保障或健康保险的患者。
• 在研究治疗期间以及 7 个月（女性）或 4 个月（男性）期间继续采取育龄避孕措施的意愿。

排除标准：

• 在治疗开始前 21 天内接受过最后一剂 IV 化疗、在治疗开始前 14 天内接受过最后一剂口服细胞毒性化疗、放疗、生物治疗或研究治疗的患者。
• 入组前 28 天内接受过任何大手术的患者。
• 患有慢性炎症性肠病和/或肠梗阻的患者。
• 同时使用其他治疗癌症的药物（LHRH 激动剂/拮抗剂除外）或任何研究药物。
• 脑转移，除非已完成局部治疗并且在纳入前至少 3 周停止使用皮质类固醇用于该适应症。 脑转移的体征或症状必须在纳入前至少 28 天保持稳定。 没有发生已知的脑转移进展（通过 RECIST 1.1 版评估的影像学）。 患有软脑膜疾病或脑膜癌病的患者被排除在外。
• 怀孕、哺乳、计划怀孕的女性。
• 接受乙型或丙型肝炎、结核病或艾滋病毒药物治疗的患者。
• 患有已知肝病且诊断为 Child-Pugh A 级或更高级别肝硬化的患者。
• 进入研究后 5 年内诊断出的其他当前或既往 III 期或 IV 期恶性肿瘤。
• 入组前 28 天内患有严重/不受控制的并发疾病。
• 不受控制或控制不佳的动脉高血压、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类 ≥ III 级）、不受控制的心律失常，使用 QTcF 计算的 QTc 平均值 > 480 毫秒；研究干预开始后 180 天内患有不稳定型心绞痛、心肌梗死或冠状动脉血运重建手术、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或任何其他重大血管疾病。
• 持续活动性感染（需要全身治疗）并在给药后 30 天内接受活疫苗或减毒活疫苗治疗的患者。
• 研究者认为会损害研究参与或合作的任何其他重大医学、心理、社会或地理状况。
• 被剥夺自由或受到监护的患者。

剂量扩展附加纳入标准

乳腺癌

• 三阴性乳腺癌（ER 和 PR 均<10%，HER2 阴性或 HER2 低，局部评估）。
• 先前使用蒽环类、紫杉烷类和 sacituzumab govitecan 进行的治疗（在新辅助、辅助和/或转移情况下进行）（除非在医学上不适合患者或对患者有禁忌）。
• 具有已知 gBRCA 突变的患者必须在转移环境中接受过 PARP 抑制剂。
• CPS 评分≥10 的癌症患者必须先前接受过派姆单抗治疗，除非 (i) 有禁忌症 (ii) CPS 评分或在一线治疗开始时无法获得派姆单抗。

ATM 突变实体癌

● ATM 失活突变（ATM 单和/或双等位基因的截短突变或 R337/R3008 错义突变的存在，通过在经过认证的法国基因组平台中的下一代测序进行评估）。