Uno studio su Tuvusertib (inibitore orale di ATR) in combinazione con PLX038 (inibitore di Topo1) in pazienti con tumori solidi avanzati (POP-ART)

Criterio di inclusione:

• Disposti e in grado di rispettare il protocollo e fornire il consenso informato scritto prima delle procedure di screening specifiche dello studio.
• Età ≥ 18 anni.
• Cancro solido localmente avanzato o metastatico che non è suscettibile di trattamento curativo.
• Malattia misurabile (secondo RECIST versione 1.1).
• Hanno ricevuto un minimo di uno e un massimo di sei precedenti regimi chemioterapici citotossici per cancro localmente avanzato o metastatico.
• Risoluzione delle tossicità correlate alla chemioterapia e alla radioterapia secondo la versione 5.0 dell'NCI-CTCAE di grado 1 o di gravità inferiore, ad eccezione di neuropatia sensoriale stabile (≤ grado 2), alopecia (qualsiasi grado), presenza di eventi avversi autoimmuni cronici gestiti clinicamente derivanti da precedente terapia immunitaria.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

• Funzionalità d'organo adeguata (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento) come evidenziato da:

  io. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/L; ii. Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl; iii. Conta piastrinica ≥ 100 X 109/L; iv. Bilirubina ≤ 1,5 X limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con un'anamnesi documentata di malattia di Gilbert (≤ 2 X ULN); v. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 X ULN (per pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 X ULN); vi. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 X ULN (per i pazienti con metastasi epatiche, ≤ 5 X ULN); vii. Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) o clearance calcolata della creatinina ≥ 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); viii. Donne in età fertile (WCBP): test di gravidanza su siero negativo.

• I parametri dell'emocromo completo sopra descritti devono soddisfare le soglie senza supporto di trasfusioni o fattori di crescita negli ultimi 14 giorni.
• Pazienti coperti da previdenza sociale o assicurazione sanitaria in conformità alla legislazione nazionale relativa alla ricerca biomedica.
• La disponibilità a continuare la contraccezione in età fertile per la durata del trattamento in studio più 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini).

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un'ultima dose di chemioterapia endovenosa entro 21 giorni, l'ultima dose di chemioterapia citotossica orale, radioterapia, terapia biologica o terapia sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti nei 28 giorni precedenti l'inclusione.
• Pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale e/o ostruzione intestinale.
• Uso concomitante di altri agenti per il trattamento del cancro (ad eccezione dell'agonista/antagonista dell'LHRH) o di qualsiasi agente(i) sperimentale(i).
• Metastasi cerebrali, a meno che la terapia locale non fosse stata completata e l’uso di corticosteroidi per questa indicazione fosse stato interrotto per almeno 3 settimane prima dell’inclusione. Segni o sintomi di metastasi cerebrali devono essere stabili per almeno 28 giorni prima dell'inclusione. Non può essersi verificata alcuna progressione nota delle metastasi cerebrali (mediante l'imaging valutato mediante RECIST versione 1.1). Sono esclusi i pazienti con malattia leptomeningea o carcinomatosi meningea.
• Donne in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando una gravidanza.
• Pazienti in terapia farmacologica per l'epatite B o C, tubercolosi o HIV.
• Pazienti con malattia epatica nota con diagnosi di cirrosi Child-Pugh A o superiore.
• Altri tumori maligni di stadio III o IV attuali o precedenti diagnosticati entro 5 anni dall'ingresso nello studio.
• Malattia intercorrente grave/non controllata nei 28 giorni precedenti l'inclusione.
• Ipertensione arteriosa non controllata o scarsamente controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classificazione della New York Heart Association ≥ Classe III), aritmia cardiaca non controllata, media del QTc calcolata utilizzando il QTcF > 480 msec; angina pectoris instabile, infarto miocardico o procedura di rivascolarizzazione coronarica, incidente vascolare cerebrale, attacco ischemico transitorio o qualsiasi altra malattia vascolare significativa entro 180 giorni dall'inizio dell'intervento nello studio.
• Pazienti con infezione attiva in corso (che richiedono un trattamento sistemico) e trattamento con vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni dalla somministrazione.
• Qualsiasi altra condizione medica, psicologica, sociale o geografica significativa che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la partecipazione o la cooperazione allo studio.
• Pazienti privati ​​della libertà o sotto tutela.

Criteri di inclusione aggiuntivi per l'espansione della dose

Tumore al seno

• Carcinoma mammario triplo negativo (sia ER che PR <10%, HER2 negativo o HER2 basso, valutato localmente).
• Terapia precedente (somministrata in ambito neoadiuvante, adiuvante e/o metastatico) con un'antraciclina, taxano e sacituzumab govitecan (a meno che non sia appropriata dal punto di vista medico o controindicata per il paziente).
• I pazienti con mutazioni note di gBRCA devono aver ricevuto un inibitore di PARP in contesto metastatico.
• I pazienti il ​​cui cancro ha un punteggio CPS ≥ 10 devono aver ricevuto in precedenza pembrolizumab a meno che (i) non sia controindicato (ii) il punteggio CPS o pembrolizumab non sia disponibile al momento dell'inizio del trattamento di prima linea.

Tumori solidi ATM-mutati

● Mutazione inattivante di ATM (presenza di mutazione troncante o mutazione missenso R337/R3008 di ATM mono e/o biallelica, valutata mediante sequenziamento di prossima generazione in una piattaforma genomica francese certificata).