En studie på Tuvusertib (oral ATR-hemmer) i kombinasjon med PLX038 (Topo1-hemmer) hos pasienter med avanserte solide svulster (POP-ART)

Inklusjonskriterier:

• Villig og i stand til å overholde protokollen og gi skriftlig informert samtykke før studiespesifikke screeningprosedyrer.
• Alder ≥ 18 år.
• Lokalt avansert eller metastatisk solid kreft som ikke er mottakelig for kurativ behandling.
• Målbar sykdom (per RECIST versjon 1.1).
• Fikk minimum én og maksimalt seks tidligere cytotoksiske kjemoterapiregimer for lokalt avansert eller metastatisk kreft.
• Løsning av kjemoterapi- og stråleterapirelaterte toksisiteter til NCI-CTCAE versjon 5.0 grad 1 eller lavere alvorlighetsgrad, bortsett fra stabil sensorisk nevropati (≤ grad 2), alopecia (hvilken grad som helst), tilstedeværelse av klinisk behandlede kroniske autoimmune bivirkninger fra tidligere immunterapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Tilstrekkelig organfunksjon (oppnådd innen 14 dager før behandlingsstart) som dokumentert av:

  Jeg. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 X 109/L; ii. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL; iii. Blodplateantall ≥ 100 X 109/L; iv. Bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN), bortsett fra pasienter med en dokumentert historie med Gilberts sykdom (≤ 2 X ULN); v. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN (for pasienter med levermetastaser ≤ 5 X ULN); vi. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 X ULN (for pasienter med levermetastaser, ≤ 5 X ULN); vii. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen); viii. Kvinner i fertil alder (WCBP): negativ serumgraviditetstest.

• Parametere for fullstendig blodtelling beskrevet ovenfor må oppfylle terskelene uten transfusjon eller støtte for vekstfaktorer de siste 14 dagene.
• Pasienter dekket av trygd eller helseforsikring i samsvar med nasjonal lovgivning knyttet til biomedisinsk forskning.
• Viljen til å forbli på prevensjon av fertil alder i løpet av studiebehandlingen pluss 7 måneder (kvinner) eller 4 måneder (menn).

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt en siste dose IV kjemoterapi innen 21 dager, siste dose oral cytotoksisk kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi eller undersøkelsesbehandling innen 14 dager før behandlingsstart.
• Pasienter som har hatt en større operasjon innen 28 dager før inkludering.
• Pasienter med kronisk inflammatorisk tarmsykdom og/eller tarmobstruksjon.
• Samtidig bruk av andre midler for behandling av kreft (bortsett fra LHRH-agonist/antagonist) eller andre undersøkelsesmidler.
• Hjernemetastaser, med mindre lokal terapi ble fullført og bruk av kortikosteroider for denne indikasjonen ble avbrutt i minst 3 uker før inkludering. Tegn eller symptomer på hjernemetastaser må være stabile i minst 28 dager før inkludering. Ingen kjent progresjon av hjernemetastaser (ved bildediagnostikk som vurdert av RECIST versjon 1.1) kan ha forekommet. Pasienter med leptomeningeal sykdom eller meningeal karsinomatose er ekskludert.
• Kvinner som enten er gravide, ammer, planlegger å bli gravide.
• Pasienter som får farmakoterapi for hepatitt B eller C, tuberkulose eller HIV.
• Pasienter med kjent leversykdom diagnostisert med Child-Pugh A eller høyere cirrhose.
• Annen nåværende eller tidligere malignitet i stadium III eller IV diagnostisert innen 5 år etter studiestart.
• Alvorlig/ukontrollert sammenfallende sykdom innen de siste 28 dagene før inkludering.
• Ukontrollert eller dårlig kontrollert arteriell hypertensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification ≥ Klasse III), ukontrollert hjertearytmi, beregnet QTc-gjennomsnitt ved bruk av QTcF > 480 msek; ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt eller koronar revaskulariseringsprosedyre, cerebral vaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep eller annen betydelig vaskulær sykdom innen 180 dager etter start av studieintervensjonen.
• Pasienter med pågående aktiv infeksjon (som krever systemisk behandling) og behandling med levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager etter dosering.
• Alle andre betydelige medisinske, psykologiske, sosiale eller geografiske forhold som etter etterforskerens oppfatning vil svekke studiedeltakelse eller samarbeid.
• Pasienter fratatt friheten eller under vergemål.

Doseutvidelse ytterligere inklusjonskriterier

Brystkreft

• Trippelnegativ brystkreft (både ER og PR <10 %, HER2-negativ eller HER2-lav, lokalt vurdert).
• Tidligere terapi (adjuvant, adjuvant og/eller metastatisk) med antracyklin, taxan og sacituzumab govitekan (med mindre det ikke er medisinsk passende eller kontraindisert for pasienten).
• Pasienter med kjente gBRCA-mutasjoner må ha fått en PARP-hemmer i metastatisk setting.
• Pasienter hvis kreft har en CPS-skåre ≥10, må ha mottatt pembrolizumab tidligere med mindre (i) kontraindisert (ii) CPS-score eller pembrolizumab ikke er tilgjengelig på tidspunktet for førstelinjebehandlingsstart.

ATM-muterte solide kreftformer

● Inaktiverende mutasjon av ATM (tilstedeværelse av trunkerende mutasjon eller R337/R3008 missense-mutasjon av ATM mono og/eller biallel, vurdert ved neste generasjons sekvensering i en sertifisert fransk genomikkplattform).