En undersøgelse af Tuvusertib (Oral ATR-hæmmer) i kombination med PLX038 (Topo1-hæmmer) hos patienter med avancerede solide tumorer (POP-ART)

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at overholde protokollen og give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer.
• Alder ≥ 18 år.
• Lokalt fremskreden eller metastatisk solid cancer, der ikke er modtagelig for helbredende behandling.
• Målbar sygdom (iht. RECIST version 1.1).
• Modtaget minimum en og højst seks tidligere cytotoksiske kemoterapiregimer for lokalt fremskreden eller metastatisk cancer.
• Løsning af kemoterapi- og strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til NCI-CTCAE version 5.0 Grad 1 eller lavere sværhedsgrad, bortset fra stabil sensorisk neuropati (≤ Grad 2), alopeci (en hvilken som helst grad), tilstedeværelse af klinisk behandlede kroniske autoimmune AE'er fra tidligere immunterapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

• Tilstrækkelig organfunktion (opnået inden for 14 dage før behandlingsstart) som påvist af:

  jeg. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 X 109/L; ii. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL; iii. Blodpladeantal ≥ 100 X 109/L; iv. Bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN), undtagen for patienter med en dokumenteret anamnese med Gilberts sygdom (≤ 2 X ULN); v. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X ULN (til patienter med levermetastaser ≤ 5 X ULN); vi. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 X ULN (til patienter med levermetastaser, ≤ 5 X ULN); vii. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min (ved brug af Cockcroft-Gaults formel); viii. Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP): negativ serumgraviditetstest.

• De ovenfor beskrevne parametre for fuld blodtælling skal opfylde tærsklerne uden transfusion eller vækstfaktorstøtte inden for de seneste 14 dage.
• Patienter, der er omfattet af social sikring eller sygesikring i overensstemmelse med den nationale lovgivning vedrørende biomedicinsk forskning.
• Viljen til at forblive på prævention af den fødedygtige alder i løbet af undersøgelsesbehandlingen plus 7 måneder (kvinder) eller 4 måneder (mænd).

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået en sidste dosis IV kemoterapi inden for 21 dage, sidste dosis oral cytotoksisk kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi eller forsøgsbehandling inden for 14 dage før behandlingsstart.
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 28 dage før inklusion.
• Patienter med kronisk inflammatorisk tarmsygdom og/eller tarmobstruktion.
• Samtidig brug af andre midler til behandling af cancer (undtagen LHRH-agonist/antagonist) eller ethvert forsøgsmiddel.
• Hjernemetastaser, medmindre lokal terapi var afsluttet, og brug af kortikosteroider til denne indikation ophørte i mindst 3 uger før inklusion. Tegn eller symptomer på hjernemetastaser skal være stabile i mindst 28 dage før inklusion. Der kan ikke være sket nogen kendt progression af hjernemetastaser (ved billeddiagnostik som vurderet af RECIST version 1.1). Patienter med leptomeningeal sygdom eller meningeal carcinomatose er udelukket.
• Kvinder, der enten er gravide, ammer, planlægger at blive gravide.
• Patienter, der modtager farmakoterapi mod hepatitis B eller C, tuberkulose eller HIV.
• Patienter med kendt leversygdom diagnosticeret med Child-Pugh A eller højere cirrhosis.
• Anden nuværende eller tidligere malignitet i trin III eller IV diagnosticeret inden for 5 år efter studiestart.
• Alvorlig/ukontrolleret sammenfaldende sygdom inden for de foregående 28 dage før inklusion.
• Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret arteriel hypertension, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification ≥ Klasse III), ukontrolleret hjertearytmi, beregnet QTc-gennemsnit ved brug af QTcF > 480 msek; ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt eller en koronar revaskulariseringsprocedure, cerebral vaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller enhver anden signifikant vaskulær sygdom inden for 180 dage efter start af undersøgelsens intervention.
• Patienter med igangværende aktiv infektion (der kræver systemisk behandling) og behandling med levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage efter dosering.
• Alle andre væsentlige medicinske, psykologiske, sociale eller geografiske forhold, som efter investigatorens opfattelse ville forringe studiedeltagelse eller samarbejde.
• Patienter frihedsberøvet eller under værgemål.

Dosisudvidelse yderligere inklusionskriterier

Brystkræft

• Triple-negativ brystkræft (både ER og PR <10 %, HER2-negativ eller HER2-lav, lokalt vurderet).
• Forudgående behandling (indgivet i neoadjuverende, adjuverende og/eller metastatiske omgivelser) med antracyclin, taxan og sacituzumab govitecan (medmindre det ikke er medicinsk passende eller kontraindiceret for patienten).
• Patienter med kendte gBRCA-mutationer skal have modtaget en PARP-hæmmer i den metastatiske indstilling.
• Patienter, hvis cancer har en CPS-score ≥10, skal tidligere have modtaget pembrolizumab, medmindre (i) kontraindiceret (ii) CPS-score eller pembrolizumab ikke er tilgængelig på tidspunktet for førstelinjebehandlingsstart.

ATM-muterede solide kræftformer

● Inaktiverende mutation af ATM (tilstedeværelse af trunkerende mutation eller R337/R3008 missense-mutation af ATM mono og/eller biallel, vurderet ved næste generations sekventering i en certificeret fransk genomisk platform).