Studie o Tuvusertibu (perorální inhibitor ATR) v kombinaci s PLX038 (inhibitor Topo1) u pacientů s pokročilými solidními nádory (POP-ART)

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost dodržovat protokol a poskytnout písemný informovaný souhlas před screeningovými postupy specifickými pro studii.
• Věk ≥ 18 let.
• Lokálně pokročilá nebo metastatická solidní rakovina, která není přístupná kurativní léčbě.
• Měřitelné onemocnění (podle RECIST verze 1.1).
• Absolvoval minimálně jeden a maximálně šest předchozích režimů cytotoxické chemoterapie pro lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom.
• Vyřešení toxicit souvisejících s chemoterapií a radiační terapií na NCI-CTCAE verze 5.0 stupeň 1 nebo nižší, s výjimkou stabilní senzorické neuropatie (≤ stupeň 2), alopecie (jakéhokoli stupně), přítomnosti klinicky zvládnutých chronických autoimunitních AE z předchozí imunitní terapie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Přiměřená funkce orgánů (získaná do 14 dnů před zahájením léčby), o čemž svědčí:

  i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 X 109/l; ii. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl; iii. počet krevních destiček ≥ 100 X 109/l; iv. Bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (ULN), s výjimkou pacientů s prokázanou anamnézou Gilbertovy choroby (≤ 2 násobek ULN); v. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 X ULN (pro pacienty s jaterními metastázami ≤ 5 X ULN); vi. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 X ULN (u pacientů s jaterními metastázami ≤ 5 X ULN); vii. Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/L) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce); viii. Ženy ve fertilním věku (WCBP): negativní těhotenský test v séru.

• Parametry celkového krevního obrazu popsané výše musí splňovat prahové hodnoty bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem v posledních 14 dnech.
• Pacienti krytí sociálním zabezpečením nebo zdravotním pojištěním v souladu s národní legislativou týkající se biomedicínského výzkumu.
• Ochota pokračovat v užívání antikoncepce ve fertilním věku po dobu trvání studie léčby plus 7 měsíců (ženy) nebo 4 měsíce (muži).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili poslední dávku IV chemoterapie během 21 dnů, poslední dávku perorální cytotoxické chemoterapie, radioterapii, biologickou léčbu nebo testovanou terapii během 14 dnů před zahájením léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením.
• Pacienti s chronickým zánětlivým onemocněním střev a/nebo obstrukcí střev.
• Současné užívání jiných látek k léčbě rakoviny (kromě agonistů/antagonistů LHRH) nebo jakýchkoli hodnocených látek.
• Mozkové metastázy, pokud nebyla dokončena lokální terapie a užívání kortikosteroidů pro tuto indikaci přerušeno alespoň 3 týdny před zařazením. Známky nebo příznaky mozkových metastáz musí být stabilní alespoň 28 dní před zařazením. K žádné známé progresi mozkových metastáz (zobrazením podle RECIST verze 1.1) nemohlo dojít. Pacienti s leptomeningeální chorobou nebo meningeální karcinomatózou jsou vyloučeni.
• Ženy, které jsou buď těhotné, kojící, plánují otěhotnět.
• Pacienti, kteří dostávají farmakoterapii pro hepatitidu B nebo C, tuberkulózu nebo HIV.
• Pacienti se známým onemocněním jater s diagnózou Child-Pugh A nebo vyšší cirhózou.
• Jiná současná nebo předchozí malignita stadia III nebo IV diagnostikovaná do 5 let od vstupu do studie.
• Těžké/nekontrolované interkurentní onemocnění během předchozích 28 dnů před zařazením.
• Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná arteriální hypertenze, symptomatické městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association ≥ Třída III), nekontrolovaná srdeční arytmie, vypočtený průměr QTc pomocí QTcF > 480 msec; nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo koronární revaskularizační výkon, cerebrální vaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo jakékoli jiné významné vaskulární onemocnění do 180 dnů od zahájení studie.
• Pacienti s probíhající aktivní infekcí (vyžadující systémovou léčbu) a léčbou živou nebo živou atenuovanou vakcínou do 30 dnů po podání.
• Jakékoli jiné významné zdravotní, psychologické, sociální nebo geografické podmínky, které by podle názoru zkoušejícího narušily účast ve studii nebo spolupráci.
• Pacienti zbavení svobody nebo pod opatrovnictvím.

Další kritéria pro zařazení do expanze dávky

Rakovina prsu

• Triple-negativní karcinom prsu (ER i PR <10 %, HER2-negativní nebo HER2-nízký, lokálně hodnoceno).
• Předchozí léčba (podávaná v neoadjuvantní, adjuvantní a/nebo metastatické léčbě) antracykliny, taxanem a sacituzumab govitekanem (pokud to není z lékařského hlediska vhodné nebo kontraindikované pro pacienta).
• Pacienti se známými mutacemi gBRCA musí dostávat inhibitor PARP v metastatickém nastavení.
• Pacienti, jejichž rakovina má skóre CPS ≥10, museli dříve dostávat pembrolizumab, pokud (i) není kontraindikováno (ii) skóre CPS nebo pembrolizumab není k dispozici v době zahájení léčby první linie.

ATM-mutované solidní rakoviny

● Inaktivující mutace ATM (přítomnost zkrácené mutace nebo R337/R3008 missense mutace ATM mono a/nebo bialelické, hodnocené sekvenováním nové generace v certifikované francouzské genomické platformě).