Tutkimus tuvusertibistä (oraalinen ATR-inhibiittori) yhdistelmänä PLX038:n (Topo1-estäjän) kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia (POP-ART)

Sisällyttämiskriteerit:

• Halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa ja antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​seulontatoimenpiteitä.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• Paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä syöpä, joka ei sovellu parantavaan hoitoon.
• Mitattavissa oleva sairaus (RECIST-version 1.1 mukaan).
• Sai vähintään yhden ja enintään kuusi aiempaa sytotoksista kemoterapiahoitoa paikallisesti edenneen tai metastaattisen syövän hoitoon.
• Kemoterapiaan ja sädehoitoon liittyvien toksisuuksien ratkaiseminen NCI-CTCAE-versiossa 5.0, aste 1 tai sitä alhaisempi, paitsi stabiili sensorinen neuropatia (≤ aste 2), hiustenlähtö (mikä tahansa aste), kliinisesti hoidetut krooniset autoimmuunihaittavaikutukset aikaisemmasta immuunihoidosta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

• Riittävä elinten toiminta (saatu 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista), josta on osoituksena:

  i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; ii. Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl; iii. Verihiutalemäärä ≥ 100 X 109/l; iv. Bilirubiini ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN), paitsi potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti (≤ 2 X ULN); v. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 X ULN (potilaille, joilla maksametastaasit ovat ≤ 5 X ULN); vi. Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 X ULN (potilaille, joilla on maksametastaaseja, ≤ 5 X ULN); vii. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/L) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa); viii. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WCBP): negatiivinen seerumin raskaustesti.

• Yllä kuvattujen täyden verenkuvan parametrien on täytettävä kynnysarvot ilman verensiirtoa tai kasvutekijätukea viimeisten 14 päivän aikana.
• Biolääketieteellistä tutkimusta koskevan kansallisen lainsäädännön mukaiset sosiaali- tai sairausvakuutuksen piiriin kuuluvat potilaat.
• Halukkuus käyttää ehkäisyä hedelmällisessä iässä tutkimushoidon ajan plus 7 kuukautta (naiset) tai 4 kuukautta (miehet).

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet viimeisen annoksen IV kemoterapiaa 21 päivän sisällä, viimeisen annoksen oraalista sytotoksista kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa tai tutkimushoitoa 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen sisällyttämistä.
• Potilaat, joilla on krooninen tulehduksellinen suolistosairaus ja/tai suolitukos.
• Muiden syövän hoitoon tarkoitettujen aineiden (lukuun ottamatta LHRH-agonistia/antagonistia) tai minkä tahansa tutkittavan aineen (aineiden) samanaikainen käyttö.
• Etastaasit aivoissa, ellei paikallista hoitoa ole saatu päätökseen ja kortikosteroidien käyttöä tähän indikaatioon on lopetettu vähintään 3 viikkoa ennen sisällyttämistä. Aivometastaasien merkkien tai oireiden on oltava stabiileja vähintään 28 päivää ennen sisällyttämistä. Aivometastaasien tunnettua etenemistä (kuvantamisen perusteella RECIST-versiolla 1.1 arvioimalla) ei ole voinut tapahtua. Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus tai aivokalvon karsinomatoosi, eivät kuulu tähän.
• Naiset, jotka ovat joko raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta.
• Potilaat, jotka saavat lääkehoitoa B- tai C-hepatiitin, tuberkuloosin tai HIV:n vuoksi.
• Potilaat, joilla on tiedossa oleva maksasairaus ja joilla on diagnosoitu Child-Pugh A tai korkeampi kirroosi.
• Muu nykyinen tai aiempi vaiheen III tai IV maligniteetti, joka on diagnosoitu 5 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
• Vaikea/hallitsematon rinnakkaissairaus viimeisten 28 päivän aikana ennen sisällyttämistä.
• Hallitsematon tai huonosti hallittu valtimoverenpaine, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association -luokitus ≥ luokka III), hallitsematon sydämen rytmihäiriö, laskettu QTc-keskiarvo käyttämällä QTcF:ää > 480 ms; epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai sepelvaltimorevaskularisaatiomenettely, aivoverisuonionnettomuus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai mikä tahansa muu merkittävä verisuonisairaus 180 päivän kuluessa tutkimuksen aloittamisesta.
• Potilaat, joilla on meneillään oleva aktiivinen infektio (vaatii systeemistä hoitoa) ja hoito elävällä tai elävällä heikennetyllä rokotteella 30 päivän kuluessa annostelusta.
• Kaikki muut merkittävät lääketieteelliset, psykologiset, sosiaaliset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan haittaisivat tutkimukseen osallistumista tai yhteistyötä.
• Vapaudestaan ​​riistetty tai holhouksen alainen potilas.

Annoksen laajentamisen lisäkriteerit

Rintasyöpä

• Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (sekä ER että PR <10 %, HER2-negatiivinen tai HER2-matala, paikallisesti arvioitu).
• Aikaisempi hoito (annettu neoadjuvantti-, adjuvantti- ja/tai metastasoituneena) antrasykliinillä, taksaanilla ja sacituzumab govitecanilla (ellei se ole lääketieteellisesti tarkoituksenmukaista tai vasta-aiheista potilaalle).
• Potilaiden, joilla on tunnettuja gBRCA-mutaatioita, on täytynyt saada PARP-inhibiittoria metastaattisissa olosuhteissa.
• Potilaiden, joiden syövän CPS-pistemäärä on ≥10, on täytynyt saada aiemmin pembrolitsumabia, paitsi jos (i) vasta-aiheinen (ii) CPS-pistemäärä tai pembrolitsumabi ei ole saatavilla ensilinjan hoidon aloitushetkellä.

ATM-mutaation aiheuttamat kiinteät syövät

● ATM:n inaktivoiva mutaatio (ATM:n mono- ja/tai bialleelisen typistävän mutaation tai R337/R3008-missense-mutaatio, arvioitu seuraavan sukupolven sekvensoinnilla sertifioidulla ranskalaisella genomiikkaalustalla).