Een onderzoek naar Tuvusertib (orale ATR-remmer) in combinatie met PLX038 (Topo1-remmer) bij patiënten met gevorderde solide tumoren (POP-ART)

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat om het protocol na te leven en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan onderzoeksspecifieke screeningprocedures.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide kanker die niet vatbaar is voor curatieve behandeling.
• Meetbare ziekte (volgens RECIST versie 1.1).
• Minimaal één en maximaal zes eerdere cytotoxische chemotherapiebehandelingen hebben ontvangen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde kanker.
• Verdwijning van aan chemotherapie en bestralingstherapie gerelateerde toxiciteiten naar NCI-CTCAE versie 5.0 graad 1 of lagere ernst, behalve stabiele sensorische neuropathie (≤ graad 2), alopecia (elke graad), aanwezigheid van klinisch beheerde chronische auto-immuunbijwerkingen van eerdere immuuntherapie.
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1.

• Adequate orgaanfunctie (verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling), zoals blijkt uit:

  i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; ii. Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl; iii. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l; iv. Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert (≤ 2 x ULN); v. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (voor patiënten met levermetastasen ≤ 5 x ULN); vi. Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN (voor patiënten met levermetastasen, ≤ 5 x ULN); vii. Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule); viii. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WCBP): negatieve serumzwangerschapstest.

• De hierboven beschreven parameters voor het volledige bloedbeeld moeten voldoen aan de drempelwaarden zonder ondersteuning van transfusies of groeifactoren in de afgelopen 14 dagen.
• Patiënten die gedekt zijn door de sociale zekerheid of een ziektekostenverzekering in overeenstemming met de nationale wetgeving met betrekking tot biomedisch onderzoek.
• De bereidheid om anticonceptie te blijven gebruiken die zwanger kan worden gedurende de duur van de onderzoeksbehandeling plus 7 maanden (vrouwen) of 4 maanden (mannen).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 21 dagen een laatste dosis IV-chemotherapie hebben gehad, of een laatste dosis orale cytotoxische chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie of onderzoekstherapie binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling.
• Patiënten die binnen 28 dagen vóór opname een grote operatie hebben ondergaan.
• Patiënten met chronische inflammatoire darmziekten en/of darmobstructie.
• Gelijktijdig gebruik van andere middelen voor de behandeling van kanker (behalve LHRH-agonist/antagonist) of enig(e) onderzoeksmiddel(en).
• Hersenmetastasen, tenzij de lokale therapie is voltooid en het gebruik van corticosteroïden voor deze indicatie minimaal 3 weken vóór inclusie is gestaakt. Tekenen of symptomen van hersenmetastasen moeten minimaal 28 dagen vóór opname stabiel zijn. Er kan geen bekende progressie van hersenmetastasen (door beeldvorming zoals beoordeeld door RECIST versie 1.1) hebben plaatsgevonden. Patiënten met leptomeningeale ziekte of meningeale carcinomatose zijn uitgesloten.
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden.
• Patiënten die farmacotherapie krijgen voor hepatitis B of C, tuberculose of HIV.
• Patiënten met een bekende leverziekte waarbij de diagnose Child-Pugh A of hoger cirrose is gesteld.
• Andere huidige of eerdere stadium III- of IV-maligniteit gediagnosticeerd binnen 5 jaar na deelname aan het onderzoek.
• Ernstige/ongecontroleerde bijkomende ziekte binnen de voorafgaande 28 dagen voorafgaand aan opname.
• Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde arteriële hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association Classification ≥ Klasse III), ongecontroleerde hartritmestoornissen, berekend QTc-gemiddelde met behulp van de QTcF > 480 msec; onstabiele angina pectoris, myocardinfarct of een coronaire revascularisatieprocedure, cerebraal vasculair accident, transiënte ischemische aanval of enige andere significante vasculaire ziekte binnen 180 dagen na aanvang van de studieinterventie.
• Patiënten met een aanhoudende actieve infectie (die systemische behandeling vereist) en behandeling met een levend of levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen na toediening.
• Alle andere significante medische, psychologische, sociale of geografische omstandigheden die naar de mening van de onderzoeker de deelname aan het onderzoek of de medewerking aan het onderzoek zouden belemmeren.
• Patiënten die van hun vrijheid zijn beroofd of onder voogdij staan.

Dosisuitbreiding aanvullende inclusiecriteria

Borstkanker

• Drievoudig-negatieve borstkanker (zowel ER als PR <10%, HER2-negatief of HER2-laag, lokaal beoordeeld).
• Eerdere therapie (toegediend in de neoadjuvante, adjuvante en/of gemetastaseerde setting) met een antracycline, taxaan en sacituzumab govitecan (tenzij dit niet medisch geschikt of gecontra-indiceerd is voor de patiënt).
• Patiënten met bekende gBRCA-mutaties moeten in de gemetastaseerde setting een PARP-remmer hebben gekregen.
• Patiënten bij wie de kanker een CPS-score ≥ 10 heeft, moeten eerder pembrolizumab hebben gekregen, tenzij (i) dit gecontra-indiceerd is (ii) CPS-score of pembrolizumab niet beschikbaar is op het moment dat de eerstelijnsbehandeling start.

ATM-gemuteerde solide kankers

● Inactiverende mutatie van ATM (aanwezigheid van afknottende mutatie of R337/R3008 missense mutatie van ATM mono en/of biallelisch, beoordeeld door sequencing van de volgende generatie in een gecertificeerd Frans genomicsplatform).