Eine Studie zu Tuvustertib (oraler ATR-Inhibitor) in Kombination mit PLX038 (Topo1-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (POP-ART)

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten und vor studienspezifischen Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Krebs, der nicht kurativ behandelt werden kann.
• Messbare Krankheit (gemäß RECIST Version 1.1).
• Sie haben mindestens eine und höchstens sechs vorherige zytotoxische Chemotherapien bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs erhalten.
• Auflösung chemotherapie- und strahlentherapiebedingter Toxizitäten gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 Grad 1 oder niedriger, mit Ausnahme von stabiler sensorischer Neuropathie (≤ Grad 2), Alopezie (beliebiger Grad) und Vorliegen klinisch behandelter chronischer Autoimmun-UE aufgrund einer vorherigen Immuntherapie.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

• Angemessene Organfunktion (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn), nachgewiesen durch:

  ich. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; ii. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl; iii. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l; iv. Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit dokumentierter Vorgeschichte von Morbus Gilbert (≤ 2 x ULN); v. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 x ULN); vi. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN (bei Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 x ULN); vii. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel); viii. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): negativer Serumschwangerschaftstest.

• Die oben beschriebenen Parameter des vollständigen Blutbildes müssen die Schwellenwerte erreichen, ohne dass in den letzten 14 Tagen eine Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung erfolgte.
• Patienten, die gemäß den nationalen Rechtsvorschriften zur biomedizinischen Forschung sozial- oder krankenversichert sind.
• Die Bereitschaft, die Empfängnisverhütung im gebärfähigen Alter für die Dauer der Studienbehandlung plus 7 Monate (Frauen) bzw. 4 Monate (Männer) beizubehalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 21 Tagen eine letzte Dosis einer intravenösen Chemotherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn die letzte Dosis einer oralen zytotoxischen Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischen Therapie oder Prüftherapie erhalten haben.
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen haben.
• Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung und/oder Darmverschluss.
• Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel zur Behandlung von Krebs (außer LHRH-Agonisten/Antagonisten) oder eines oder mehrerer Prüfpräparate.
• Hirnmetastasen, es sei denn, die lokale Therapie wurde abgeschlossen und die Verwendung von Kortikosteroiden für diese Indikation wurde vor der Aufnahme mindestens 3 Wochen lang unterbrochen. Anzeichen oder Symptome von Hirnmetastasen müssen vor der Aufnahme mindestens 28 Tage lang stabil sein. Es kann kein bekanntes Fortschreiten von Hirnmetastasen (durch Bildgebung gemäß RECIST Version 1.1) aufgetreten sein. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung oder meningealer Karzinomatose sind ausgeschlossen.
• Frauen, die entweder schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
• Patienten, die eine Pharmakotherapie gegen Hepatitis B oder C, Tuberkulose oder HIV erhalten.
• Patienten mit bekannter Lebererkrankung, bei der eine Zirrhose vom Typ Child-Pugh A oder höher diagnostiziert wurde.
• Andere aktuelle oder frühere bösartige Erkrankungen im Stadium III oder IV, die innerhalb von 5 Jahren nach Studieneintritt diagnostiziert wurden.
• Schwere/unkontrollierte interkurrente Erkrankung innerhalb der letzten 28 Tage vor der Aufnahme.
• Unkontrollierte oder schlecht kontrollierte arterielle Hypertonie, symptomatische Herzinsuffizienz (Klassifikation der New York Heart Association ≥ Klasse III), unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, berechneter QTc-Durchschnitt anhand des QTcF > 480 ms; instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ein Koronarrevaskularisationsverfahren, zerebraler Gefäßunfall, vorübergehender ischämischer Anfall oder jede andere signifikante Gefäßerkrankung innerhalb von 180 Tagen nach Beginn der Studienintervention.
• Patienten mit anhaltender aktiver Infektion (die eine systemische Behandlung erfordert) und Behandlung mit Lebendimpfstoff oder abgeschwächtem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der Dosierung.
• Alle anderen wesentlichen medizinischen, psychologischen, sozialen oder geografischen Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme oder Zusammenarbeit an der Studie beeinträchtigen würden.
• Patienten, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter Vormundschaft stehen.

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Dosiserweiterung

Brustkrebs

• Dreifach negativer Brustkrebs (sowohl ER als auch PR <10 %, HER2-negativ oder HER2-niedrig, lokal beurteilt).
• Vorherige Therapie (verabreicht im neoadjuvanten, adjuvanten und/oder metastasierten Umfeld) mit einem Anthrazyklin, Taxan und Sacituzumab-Govitecan (sofern dies für den Patienten nicht medizinisch sinnvoll oder kontraindiziert ist).
• Patienten mit bekannten gBRCA-Mutationen müssen im metastasierten Zustand einen PARP-Inhibitor erhalten haben.
• Patienten, deren Krebs einen CPS-Score ≥ 10 aufweist, müssen zuvor Pembrolizumab erhalten haben, es sei denn, (i) dies ist kontraindiziert, (ii) der CPS-Score oder Pembrolizumab ist zum Zeitpunkt des Beginns der Erstlinienbehandlung nicht verfügbar.

ATM-mutierte solide Krebsarten

● Inaktivierende Mutation von ATM (Vorhandensein einer verkürzten Mutation oder einer R337/R3008-Missense-Mutation von ATM-Mono- und/oder Biallel, bewertet durch Next-Generation-Sequenzierung in einer zertifizierten französischen Genomikplattform).