Une étude sur le Tuvusertib (inhibiteur oral de l'ATR) en association avec le PLX038 (inhibiteur Topo1) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (POP-ART)

Critère d'intégration:

• Disposé et capable de se conformer au protocole et de fournir un consentement éclairé écrit avant les procédures de sélection spécifiques à l'étude.
• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer solide localement avancé ou métastatique qui ne se prête pas à un traitement curatif.
• Maladie mesurable (selon RECIST version 1.1).
• A reçu au minimum un et au maximum six schémas thérapeutiques de chimiothérapie cytotoxique pour un cancer localement avancé ou métastatique.
• Résolution des toxicités liées à la chimiothérapie et à la radiothérapie selon NCI-CTCAE version 5.0 Grade 1 ou gravité inférieure, à l'exception de la neuropathie sensorielle stable (≤ Grade 2), de l'alopécie (tout grade), présence d'EI auto-immuns chroniques gérés cliniquement suite à une thérapie immunitaire antérieure.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Fonction adéquate des organes (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement), comme en témoigne :

  je. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 109/L ; ii. Hémoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL ; iii. Numération plaquettaire ≥ 100 X 109/L ; iv. Bilirubine ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients ayant des antécédents documentés de maladie de Gilbert (≤ 2 X LSN) ; v. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5 X LSN) ; vi. Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 X LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques, ≤ 5 X LSN) ; vii. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (en utilisant la formule Cockcroft-Gault) ; viii. Femmes en âge de procréer (WCBP) : test de grossesse sérique négatif.

• Les paramètres de formule sanguine complète décrits ci-dessus doivent atteindre les seuils sans aucun soutien transfusionnel ou facteur de croissance au cours des 14 derniers jours.
• Patients couverts par la sécurité sociale ou l'assurance maladie conformément à la législation nationale relative à la recherche biomédicale.
• La volonté de rester sous contraception en âge de procréer pendant toute la durée du traitement à l'étude plus 7 mois (femmes) ou 4 mois (hommes).

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une dernière dose de chimiothérapie IV dans les 21 jours, une dernière dose de chimiothérapie cytotoxique orale, radiothérapie, thérapie biologique ou thérapie expérimentale dans les 14 jours précédant le début du traitement.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inclusion.
• Patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou d’une occlusion intestinale.
• Utilisation concomitante d'autres agents pour le traitement du cancer (à l'exception de l'agoniste/antagoniste de la LHRH) ou de tout agent expérimental.
• Métastases cérébrales, sauf si le traitement local a été terminé et l'utilisation de corticostéroïdes pour cette indication interrompue pendant au moins 3 semaines avant l'inclusion. Les signes ou symptômes de métastases cérébrales doivent être stables pendant au moins 28 jours avant l'inclusion. Aucune progression connue des métastases cérébrales (par imagerie évaluée par RECIST version 1.1) ne peut s'être produite. Les patients atteints d'une maladie leptoméningée ou d'une carcinose méningée sont exclus.
• Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes.
• Patients recevant une pharmacothérapie pour l'hépatite B ou C, la tuberculose ou le VIH.
• Patients atteints d'une maladie hépatique connue diagnostiquée avec une cirrhose de Child-Pugh A ou supérieure.
• Autre tumeur maligne de stade III ou IV actuelle ou antérieure diagnostiquée dans les 5 ans suivant l'entrée aux études.
• Maladie intercurrente grave/incontrôlée au cours des 28 jours précédant l'inclusion.
• Hypertension artérielle non contrôlée ou mal contrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Classification de la New York Heart Association ≥ Classe III), arythmie cardiaque non contrôlée, moyenne QTc calculée en utilisant le QTcF > 480 msec ; angine de poitrine instable, infarctus du myocarde ou procédure de revascularisation coronarienne, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou toute autre maladie vasculaire importante dans les 180 jours suivant le début de l'intervention à l'étude.
• Patients présentant une infection active en cours (nécessitant un traitement systémique) et un traitement avec un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours suivant l'administration.
• Toute autre condition médicale, psychologique, sociale ou géographique importante qui, de l'avis de l'enquêteur, nuirait à la participation ou à la coopération à l'étude.
• Patients privés de liberté ou sous tutelle.

Critères d'inclusion supplémentaires pour l'extension de la dose

Cancer du sein

• Cancer du sein triple négatif (ER et PR <10 %, HER2 négatif ou HER2 faible, évalué localement).
• Traitement antérieur (administré dans un contexte néoadjuvant, adjuvant et/ou métastatique) avec une anthracycline, un taxane et du sacituzumab govitecan (sauf si cela n'est pas médicalement approprié ou contre-indiqué pour le patient).
• Les patients présentant des mutations connues de gBRCA doivent avoir reçu un inhibiteur de PARP en situation métastatique.
• Les patients dont le cancer a un score CPS ≥ 10 doivent avoir déjà reçu du pembrolizumab sauf si (i) contre-indiqué (ii) un score CPS ou du pembrolizumab n'est pas disponible au moment du début du traitement de première intention.

Cancers solides mutés ATM

● Mutation inactivante d'ATM (présence d'une mutation tronquante ou mutation faux-sens R337/R3008 d'ATM mono et/ou biallélique, évaluée par séquençage nouvelle génération dans une plateforme de génomique française certifiée).