Egy tanulmány a tuvusertibről (orális ATR-gátló) PLX038-cal (Topo1-inhibitor) kombinálva előrehaladott szilárd daganatos betegeknél (POP-ART)

Bevételi kritériumok:

• Hajlandó és képes betartani a protokollt, és írásos beleegyezését adni a vizsgálatspecifikus szűrési eljárások előtt.
• Életkor ≥ 18 év.
• Lokálisan előrehaladott vagy áttétes szilárd rák, amely nem alkalmas gyógyító kezelésre.
• Mérhető betegség (a RECIST 1.1-es verziója szerint).
• Legalább egy és legfeljebb hat korábbi citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesült lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus rák esetén.
• A kemoterápiával és sugárterápiával kapcsolatos toxicitások feloldása az NCI-CTCAE 5.0 verzió 1-es vagy annál kisebb súlyosságára, kivéve a stabil szenzoros neuropátiát (≤ 2. fokozat), az alopeciát (bármilyen fokozat), valamint a korábbi immunterápiából származó, klinikailag kezelt krónikus autoimmun AE jelenlétét.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

• Megfelelő szervműködés (a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül), amit a következők igazolnak:

  én. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; ii. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl; iii. Thrombocytaszám ≥ 100 X 109/L; iv. Bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve azokat a betegeket, akiknek dokumentált anamnézisében Gilbert-kór szerepel (≤ 2 X ULN); v. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 X ULN (májmetasztázisok esetén ≤ 5 X ULN); vi. Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 3 X ULN (májáttétek esetén ≤ 5 X ULN); vii. Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) vagy számított kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján); viii. Fogamzóképes nők (WCBP): negatív szérum terhességi teszt.

• A fent leírt teljes vérkép-paramétereknek meg kell felelniük a küszöbértékeknek transzfúzió vagy növekedési faktor támogatás nélkül az elmúlt 14 napban.
• Az orvosbiológiai kutatásra vonatkozó nemzeti jogszabályok szerint társadalombiztosítási vagy egészségbiztosítási fedezettel rendelkező betegek.
• A fogamzóképes korúak fogamzásgátlása melletti fogamzásgátlási hajlandóság a vizsgálati kezelés időtartama alatt, plusz 7 hónap (nők) vagy 4 hónap (férfiak).

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akiknél a kezelés megkezdése előtt 21 napon belül az utolsó adag IV kemoterápiát, orális citotoxikus kemoterápiát, sugárterápiát, biológiai terápiát vagy vizsgálati terápiát kaptak a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.
• Azok a betegek, akiken a felvételt megelőző 28 napon belül jelentős műtéten estek át.
• Krónikus gyulladásos bélbetegségben és/vagy bélelzáródásban szenvedő betegek.
• Más rák kezelésére szolgáló szerek (kivéve az LHRH agonista/antagonista) vagy bármely vizsgálati szer(ek) egyidejű alkalmazása.
• Agyi metasztázisok, kivéve, ha a helyi kezelést befejezték, és a kortikoszteroidok alkalmazását ebben a javallatban a felvétel előtt legalább 3 hétig abba nem hagyták. Az agyi áttétek jeleinek vagy tüneteinek a felvétel előtt legalább 28 napig stabilnak kell lenniük. Az agyi metasztázisok ismert progressziója (a RECIST 1.1-es verziójával megállapított képalkotással) nem fordulhatott elő. Leptomeningealis betegségben vagy meningealis carcinomatosisban szenvedő betegek kizártak.
• Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek.
• Hepatitis B vagy C, tuberkulózis vagy HIV miatt farmakoterápiában részesülő betegek.
• Child-Pugh A vagy magasabb cirrhosisban diagnosztizált, ismert májbetegségben szenvedő betegek.
• Egyéb jelenlegi vagy korábbi III. vagy IV. stádiumú rosszindulatú daganat, amelyet a vizsgálatba való belépéstől számított 5 éven belül diagnosztizáltak.
• Súlyos/kontrollálatlan interkurrens betegség a felvételt megelőző 28 napon belül.
• Nem kontrollált vagy rosszul kontrollált artériás hipertónia, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association Classification ≥ Class III), kontrollálatlan szívritmuszavar, QTc-átlag kiszámítása a QTcF > 480 msec használatával; instabil angina pectoris, szívinfarktus vagy koszorúér-revaszkularizációs eljárás, agyi érkatasztrófa, tranziens ischaemiás roham vagy bármely más jelentős érbetegség a vizsgálati beavatkozás megkezdését követő 180 napon belül.
• Folyamatos aktív fertőzésben (szisztémás kezelést igénylő) és élő vagy élő attenuált vakcinával kezelt betegek az adagolást követő 30 napon belül.
• Bármilyen egyéb olyan jelentős egészségügyi, pszichológiai, társadalmi vagy földrajzi körülmény, amely a Vizsgáló véleménye szerint akadályozná a tanulmányban való részvételt vagy együttműködést.
• A szabadságuktól megfosztott vagy gondnokság alatt álló betegek.

Dózisbővítés további felvételi kritériumok

Mellrák

• Háromszor negatív emlőrák (mind az ER, mind a PR <10%, HER2-negatív vagy HER2-alacsony, lokálisan értékelve).
• Korábbi terápia (neoadjuváns, adjuváns és/vagy metasztatikus környezetben) antraciklinnel, taxánnal és sacituzumab govitekánnal (kivéve, ha az orvosilag nem megfelelő vagy ellenjavallt a beteg számára).
• Az ismert gBRCA mutációkkal rendelkező betegeknek PARP-gátlót kell kapniuk metasztatikus környezetben.
• Azoknak a betegeknek, akiknél a rákos CPS-pontszám ≥10, előzetesen pembrolizumabot kell kapniuk, kivéve, ha (i) ellenjavallt (ii) a CPS-pontszám vagy a pembrolizumab nem áll rendelkezésre az első vonalbeli kezelés megkezdésekor.

ATM-mutált szilárd rákok

● Az ATM inaktiváló mutációja (csonkoló mutáció vagy R337/R3008 missense ATM mono- és/vagy biallelikus mutáció, amelyet egy tanúsított francia genomikai platformon végzett következő generációs szekvenálással értékeltek).