Badanie dotyczące tuvusertibu (doustnego inhibitora ATR) w skojarzeniu z PLX038 (inhibitorem Topo1) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (POP-ART)

Kryteria przyjęcia:

• Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu oraz wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed procedurami przesiewowymi dotyczącymi konkretnego badania.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak lity, którego nie można leczyć.
• Choroba mierzalna (wg RECIST wersja 1.1).
• Otrzymał co najmniej jeden i maksymalnie sześć wcześniejszych schematów chemioterapii cytotoksycznej z powodu raka miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami.
• Ustąpienie toksyczności związanej z chemioterapią i radioterapią do NCI-CTCAE wersja 5.0 stopnia 1 lub niższego, z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej (≤ stopnia 2), łysienia (dowolnego stopnia), obecności klinicznie leczonych przewlekłych autoimmunologicznych działań niepożądanych po wcześniejszej terapii immunologicznej.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.

• Prawidłowa czynność narządów (uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia), potwierdzona:

  I. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 X 109/l; II. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL; iii. Liczba płytek krwi ≥ 100 X 109/l; IV. Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z udokumentowaną chorobą Gilberta w wywiadzie (≤ 2 x GGN); v. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN (dla pacjentów z przerzutami do wątroby ≤ 5 x GGN); VI. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 X GGN (dla pacjentów z przerzutami do wątroby, ≤ 5 X GGN); VII. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta); VIII. Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP): ujemny test ciążowy w surowicy.

• Opisane powyżej parametry pełnej morfologii krwi muszą spełniać progi przy braku transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu ostatnich 14 dni.
• Pacjenci objęci ubezpieczeniem społecznym lub ubezpieczeniem zdrowotnym zgodnie z ustawodawstwem krajowym dotyczącym badań biomedycznych.
• Chęć kontynuowania stosowania antykoncepcji w wieku rozrodczym przez okres trwania leczenia objętego badaniem plus 7 miesięcy (kobiety) lub 4 miesiące (mężczyźni).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali ostatnią dawkę chemioterapii dożylnej w ciągu 21 dni, ostatnią dawkę doustnej chemioterapii cytotoksycznej, radioterapię, terapię biologiczną lub terapię eksperymentalną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci, którzy przeszli jakąkolwiek poważną operację w ciągu 28 dni przed włączeniem.
• Pacjenci z przewlekłą chorobą zapalną jelit i/lub niedrożnością jelit.
• Jednoczesne stosowanie innych leków stosowanych w leczeniu raka (z wyjątkiem agonisty/antagonisty LHRH) lub jakiegokolwiek badanego(ych) środka(ów).
• Przerzuty do mózgu, chyba że zakończono leczenie miejscowe i zaprzestano stosowania kortykosteroidów w tym wskazaniu na co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem. Oznaki i objawy przerzutów do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 28 dni przed włączeniem. Nie mogła wystąpić żadna znana progresja przerzutów do mózgu (badanie obrazowe zgodnie z oceną RECIST wersja 1.1). Wykluczeni są pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią, planujące zajście w ciążę.
• Pacjenci otrzymujący farmakoterapię z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, gruźlicy lub wirusa HIV.
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wątroby, u której zdiagnozowano marskość wątroby typu A lub wyższą w skali Child-Pugh.
• Inny obecny lub poprzedni nowotwór złośliwy w stadium III lub IV zdiagnozowany w ciągu 5 lat od rozpoczęcia badania.
• Ciężka/niekontrolowana choroba współistniejąca w ciągu ostatnich 28 dni przed włączeniem.
• Niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association ≥ klasa III), niekontrolowana arytmia serca, obliczona średnia QTc przy użyciu QTcF > 480 ms; niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub zabieg rewaskularyzacji wieńcowej, incydent naczyniowy mózgu, przejściowy atak niedokrwienny lub jakakolwiek inna istotna choroba naczyniowa w ciągu 180 dni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania.
• Pacjenci z trwającą aktywną infekcją (wymagającą leczenia ogólnoustrojowego) i leczeni żywą lub żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 30 dni od podania.
• Wszelkie inne istotne warunki medyczne, psychologiczne, społeczne lub geograficzne, które w opinii Badacza mogłyby utrudniać udział w badaniu lub współpracę.
• Pacjenci pozbawieni wolności lub objęci opieką.

Rozszerzenie dawki Dodatkowe kryteria włączenia

Rak piersi

• Potrójnie ujemny rak piersi (zarówno ER, jak i PR <10%, HER2-ujemny lub HER2-niski, oceniany lokalnie).
• Wcześniejsze leczenie (podawane w leczeniu neoadjuwantowym, adiuwantowym i (lub) z przerzutami) antracykliną, taksanem i sacituzumabem govitekanem (chyba że jest to medycznie wskazane lub przeciwwskazane dla pacjenta).
• Pacjenci ze znanymi mutacjami gBRCA musieli otrzymać inhibitor PARP w przypadku przerzutów.
• Pacjenci, u których nowotwór uzyskał wynik w skali CPS ≥10, musieli wcześniej otrzymać pembrolizumab, chyba że (i) jest to przeciwwskazane, (ii) wynik w skali CPS lub pembrolizumab nie są dostępne w momencie rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu.

Raki lite z mutacją ATM

● Inaktywująca mutacja ATM (obecność mutacji obcinającej lub mutacji zmiany sensu R337/R3008 mono i/lub biallelicznej ATM, oceniona za pomocą sekwencjonowania nowej generacji na certyfikowanej francuskiej platformie genomicznej).