Um estudo sobre tuvusertibe (inibidor de ATR oral) em combinação com PLX038 (inibidor de Topo1) em pacientes com tumores sólidos avançados (POP-ART)

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de cumprir o protocolo e fornecer consentimento informado por escrito antes dos procedimentos de triagem específicos do estudo.
• Idade ≥ 18 anos.
• Câncer sólido localmente avançado ou metastático que não é passível de tratamento curativo.
• Doença mensurável (de acordo com RECIST versão 1.1).
• Recebeu um mínimo de um e um máximo de seis regimes anteriores de quimioterapia citotóxica para câncer localmente avançado ou metastático.
• Resolução de toxicidades relacionadas à quimioterapia e radioterapia para NCI-CTCAE versão 5.0 Grau 1 ou gravidade inferior, exceto para neuropatia sensorial estável (≤ Grau 2), alopecia (qualquer grau), presença de EAs autoimunes crônicos controlados clinicamente de terapia imunológica anterior.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Função orgânica adequada (obtida nos 14 dias anteriores ao início do tratamento), evidenciada por:

  eu. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 X 109/L; ii. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL; iii. Contagem de plaquetas ≥ 100 X 109/L; 4. Bilirrubina ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com história documentada de doença de Gilbert (≤ 2 X LSN); v. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 X LSN (para pacientes com metástases hepáticas ≤ 5 X LSN); vi. Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 X LSN (para pacientes com metástases hepáticas, ≤ 5 X LSN); vii. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (usando fórmula de Cockcroft-Gault); viii. Mulheres com potencial para engravidar (WCBP): teste sérico de gravidez negativo.

• Os parâmetros do hemograma completo descritos acima devem atender aos limites sem transfusão ou suporte de fator de crescimento nos últimos 14 dias.
• Pacientes abrangidos pela segurança social ou seguro de saúde em conformidade com a legislação nacional relativa à investigação biomédica.
• A vontade de permanecer em contracepção com potencial para engravidar durante o tratamento do estudo mais 7 meses (mulheres) ou 4 meses (homens).

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam uma última dose de quimioterapia IV dentro de 21 dias, última dose de quimioterapia citotóxica oral, radioterapia, terapia biológica ou terapia experimental dentro de 14 dias antes do início do tratamento.
• Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à inclusão.
• Pacientes com doença inflamatória intestinal crônica e/ou obstrução intestinal.
• Uso concomitante de outros agentes para o tratamento do câncer (exceto agonista/antagonista de LHRH) ou qualquer agente(s) em investigação.
• Metástases cerebrais, a menos que a terapia local tenha sido concluída e o uso de corticosteróides para esta indicação tenha sido interrompido por pelo menos 3 semanas antes da inclusão. Os sinais ou sintomas de metástases cerebrais devem estar estáveis ​​por pelo menos 28 dias antes da inclusão. Não pode ter ocorrido nenhuma progressão conhecida de metástases cerebrais (por imagem avaliada pelo RECIST versão 1.1). Pacientes com doença leptomeníngea ou carcinomatose meníngea são excluídos.
• Mulheres que estão grávidas, amamentando e planejando engravidar.
• Pacientes recebendo farmacoterapia para hepatite B ou C, tuberculose ou HIV.
• Pacientes com doença hepática conhecida com diagnóstico de cirrose Child-Pugh A ou superior.
• Outra malignidade em estágio III ou IV atual ou anterior diagnosticada dentro de 5 anos após a entrada no estudo.
• Doença intercorrente grave/não controlada nos 28 dias anteriores à inclusão.
• Hipertensão arterial não controlada ou mal controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classificação da New York Heart Association ≥ Classe III), arritmia cardíaca não controlada, média QTc calculada usando o QTcF > 480 mseg; angina de peito instável, infarto do miocárdio ou procedimento de revascularização coronária, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou qualquer outra doença vascular significativa dentro de 180 dias do início da intervenção do estudo.
• Pacientes com infecção ativa contínua (que requerem tratamento sistêmico) e tratamento com vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias após a administração.
• Quaisquer outras condições médicas, psicológicas, sociais ou geográficas significativas que, na opinião do Investigador, possam prejudicar a participação ou cooperação no estudo.
• Pacientes privados de liberdade ou sob tutela.

Critérios de inclusão adicionais de expansão de dose

Câncer de mama

• Câncer de mama triplo negativo (RE e PR <10%, HER2 negativo ou HER2 baixo, avaliado localmente).
• Terapêutica anterior (administrada em contexto neoadjuvante, adjuvante e/ou metastático) com antraciclina, taxano e sacituzumab govitecano (a menos que não seja clinicamente apropriado ou contraindicado para o doente).
• Pacientes com mutações gBRCA conhecidas devem ter recebido um inibidor de PARP no cenário metastático.
• Pacientes cujo câncer tenha uma pontuação CPS ≥10 devem ter recebido pembrolizumabe anteriormente, a menos que (i) contra-indicado (ii) pontuação CPS ou pembrolizumabe não disponível no momento do início do tratamento de primeira linha.

Cânceres sólidos com mutação ATM

● Mutação inativadora de ATM (presença de mutação truncada ou mutação missense R337/R3008 de ATM mono e/ou bialélica, avaliada por sequenciamento de próxima geração em uma plataforma genômica francesa certificada).