Un estudio sobre tuvusertib (inhibidor de ATR oral) en combinación con PLX038 (inhibidor de Topo1) en pacientes con tumores sólidos avanzados (POP-ART)

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo y proporcionar consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos de selección específicos del estudio.
• Edad ≥ 18 años.
• Cáncer sólido localmente avanzado o metastásico que no es susceptible de tratamiento curativo.
• Enfermedad medible (según RECIST versión 1.1).
• Recibió un mínimo de uno y un máximo de seis regímenes previos de quimioterapia citotóxica para cáncer localmente avanzado o metastásico.
• Resolución de las toxicidades relacionadas con la quimioterapia y la radioterapia según NCI-CTCAE versión 5.0 Grado 1 o menor gravedad, excepto neuropatía sensorial estable (≤ Grado 2), alopecia (cualquier grado), presencia de EA autoinmunes crónicos clínicamente manejados debido a una inmunoterapia previa.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

• Función adecuada de los órganos (obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento) como lo demuestra:

  i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 X 109/L; ii. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL; III. Recuento de plaquetas ≥ 100 X 109/L; IV. Bilirrubina ≤ 1,5 X el límite superior normal (LSN), excepto en pacientes con antecedentes documentados de enfermedad de Gilbert (≤ 2 X LSN); v. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 X LSN (para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 X LSN); vi. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 X LSN (para pacientes con metástasis hepáticas, ≤ 5 X LSN); vii. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault); viii. Mujeres en edad fértil (WCBP): prueba de embarazo en suero negativa.

• Los parámetros del hemograma completo descritos anteriormente deben alcanzar los umbrales sin transfusión ni soporte de factor de crecimiento en los últimos 14 días.
• Pacientes cubiertos por la seguridad social o seguro médico de conformidad con la legislación nacional relativa a la investigación biomédica.
• La voluntad de permanecer tomando anticonceptivos en edad fértil durante la duración del tratamiento del estudio más 7 meses (mujeres) o 4 meses (hombres).

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido una última dosis de quimioterapia intravenosa dentro de los 21 días, la última dosis de quimioterapia citotóxica oral, radioterapia, terapia biológica o terapia en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Pacientes que hayan tenido alguna cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inclusión.
• Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/u obstrucción intestinal.
• Uso concomitante de otros agentes para el tratamiento del cáncer (excepto agonistas/antagonistas de LHRH) o cualquier agente en investigación.
• Metástasis cerebrales, a menos que se haya completado la terapia local y se haya suspendido el uso de corticosteroides para esta indicación durante al menos 3 semanas antes de la inclusión. Los signos o síntomas de metástasis cerebrales deben permanecer estables durante al menos 28 días antes de la inclusión. No puede haber ocurrido ninguna progresión conocida de metástasis cerebrales (por imágenes según lo evaluado por RECIST versión 1.1). Se excluyen los pacientes con enfermedad leptomeníngea o carcinomatosis meníngea.
• Mujeres que están embarazadas, en período de lactancia o que planean quedar embarazadas.
• Pacientes que reciben farmacoterapia para la hepatitis B o C, tuberculosis o VIH.
• Pacientes con enfermedad hepática conocida diagnosticada con cirrosis Child-Pugh A o superior.
• Otra neoplasia maligna en estadio III o IV actual o anterior diagnosticada dentro de los 5 años posteriores al ingreso al estudio.
• Enfermedad intercurrente grave/no controlada dentro de los 28 días anteriores a la inclusión.
• Hipertensión arterial no controlada o mal controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clasificación de la New York Heart Association ≥ Clase III), arritmia cardíaca no controlada, promedio de QTc calculado utilizando el QTcF > 480 ms; angina de pecho inestable, infarto de miocardio o procedimiento de revascularización coronaria, accidente vascular cerebral, ataque isquémico transitorio o cualquier otra enfermedad vascular significativa dentro de los 180 días posteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Pacientes con infección activa en curso (que requieran tratamiento sistémico) y tratamiento con vacuna viva o viva atenuada dentro de los 30 días posteriores a la administración.
• Cualquier otra condición médica, psicológica, social o geográfica importante que, en opinión del Investigador, perjudicaría la participación o cooperación en el estudio.
• Pacientes privados de libertad o bajo tutela.

Criterios de inclusión adicionales de expansión de dosis

Cáncer de mama

• Cáncer de mama triple negativo (tanto ER como PR <10 %, HER2 negativo o HER2 bajo, evaluado localmente).
• Terapia previa (administrada en entorno neoadyuvante, adyuvante y/o metastásico) con una antraciclina, taxano y sacituzumab govitecan (a menos que no sea médicamente apropiado o esté contraindicado para el paciente).
• Los pacientes con mutaciones conocidas de gBRCA deben haber recibido un inhibidor de PARP en el contexto metastásico.
• Los pacientes cuyo cáncer tiene una puntuación CPS ≥10 deben haber recibido pembrolizumab previamente a menos que (i) esté contraindicado (ii) la puntuación CPS o pembrolizumab no esté disponible en el momento del inicio del tratamiento de primera línea.

Cánceres sólidos mutados en ATM

● Mutación inactivante de ATM (presencia de mutación truncada o mutación sin sentido R337/R3008 de ATM mono y/o bialélica, evaluada mediante secuenciación de última generación en una plataforma genómica francesa certificada).