SGLT-2 抑制剂对化疗引起的心脏毒性的潜在保护作用 (PROTECT)

蒽环类药物（AC）是最广泛使用的化疗药物之一，已被证明对多种肿瘤有效，特别是乳腺癌。 然而，它们的临床有效性可能会因心脏毒性的发展而受到阻碍，心脏毒性会对患者的治疗结果产生负面影响，并严重限制他们的肿瘤治疗机会。 人类表皮生长因子受体 2 型 (HER2) 过度表达的乳腺癌亚组与预后不良相关，目前采用高效靶向疗法进行治疗，例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗 Emtansine (T-DM1) 和曲妥珠单抗 Deruxtecan。 根据乳腺癌辅助治疗的几项大规模试验，心功能不全的发生率为 7% 至 34%，心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）发生率在 0% 至 4% 之间。 在过去的二十年中，一些随机和观察性试验试图研究预防性干预措施，以避免药物引起的心脏毒性和心力衰竭的发生。 2019 年发表的一项荟萃​​分析显示，神经激素疗法在减少接受化疗的患者左室收缩功能下降方面具有显着但微小的益处。 SGLT-2抑制剂是一类最初开发用于糖尿病患者的口服降糖药物的药物。 在多项试验中，SGLT-2 抑制剂（也称为格列净）在不同程度上降低了心力衰竭住院率、心血管死亡率和全因死亡率，这表明其多效性作用超出了血糖控制范围，因为一些随机对照试验已在非糖尿病患者中使用了这些药物。患者。 目前，这些药物在预防化疗引起的心力衰竭方面的作用缺乏人体证据。 Quagliarello 等人对单独接触阿霉素或联合恩格列福嗪的小鼠心肌细胞（HL-1 细胞系）进行了初步细胞研究。 在临床前研究中，与阿霉素组相比，恩格列福嗪增加了左心室射血分数和缩短分数（p < 0.05），并阻止了阿霉素治疗 10 天后径向和纵向应变的减少。 这些发现为旨在减少接受阿霉素治疗的非糖尿病癌症患者的不良心血管结局的转化研究提供了概念证明。 最近，Gongora等人进行了一项回顾性研究，测试SGLT2抑制剂对接受蒽环类药物治疗的患者的心脏疗效和总体安全性。 作者得出的结论是，SGLT2 抑制剂与接受蒽环类药物治疗的癌症和糖尿病患者的心脏事件发生率降低相关。 此外，SGLT2 抑制剂似乎是安全的。 这些数据支持在接受蒽环类药物治疗的高心脏病风险患者中进行一项测试 SGLT2 抑制剂的随机临床试验。

PROTECT 试验主要旨在评估服用达格列净是否与 18 个月内无症状和有症状 CTRCD 发生率较低有关。 第二个关键是评估服用达格列净是否与 18 个月内无症状 CTRCD 发生率较低有关。 患者将被招募到参与中心，计划开始针对 I-III 期乳腺癌进行基于 ACT 的（新）辅助化疗和/或曲妥珠单抗。 招募将持续一年，直到招募到所需数量的患者为止。

筛选纳入和排除标准后，将使用基于网络的系统对患者进行随机分组，根据曲妥珠单抗的使用进行分层： 活性组：化疗方案加标准护理加达格列净（10 mg/die），持续 18 个月；对照组：化疗方案加标准护理18个月。随访期间，如果患者出现无症状或有症状的收缩功能障碍，则双臂均应按照良好的临床实践进行治疗。

样本量是根据主要终点计算的，并利用文献中报告的数据。 18 个月时，我们预计对照组 CTRCD 的累积发生率为 35%，相当于无事件生存率为 65%。 对于 316 名患者（每组 158 名患者），我们将能够将达格列福嗪组的无事件生存率提高至 80%（风险比，HR 0.52，78 次事件），功效为 80，I 类错误（2 -尾）5%。 该样本量占 10% 的退出率，并且基于对数秩检验来比较无事件生存率。 我们使用 Stata 命令进行计算：power logrank .65 .80， wdprob(.1) 功率(.80) 阿尔法(0.05)