Potenziale ruolo protettivo degli inibitori SGLT-2 per la cardiotossicità indotta dalla chemioterapia (PROTECT)

Le antracicline (AC) sono tra gli agenti chemioterapici più utilizzati e hanno dimostrato di essere efficaci in un’ampia gamma di tumori, in particolare nel cancro al seno. La loro efficacia clinica, tuttavia, può essere vanificata dallo sviluppo di cardiotossicità che influisce negativamente sugli esiti dei pazienti e limita gravemente le loro opportunità terapeutiche oncologiche. Un sottogruppo di tumori al seno con sovraespresso recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 (HER2), associato a prognosi sfavorevole, è ora trattato con terapie mirate altamente efficaci come Trastuzumab, Pertuzumab, trastuzumab Emtansine (T-DM1), Trastuzumab Deruxtecan. Sulla base di numerosi studi su larga scala sulla terapia adiuvante nel cancro al seno, il tasso di disfunzione cardiaca variava dal 7 al 34%, con tassi di HF (classe NYHA III o IV) compresi tra 0 e 4%. Negli ultimi vent'anni diversi studi randomizzati e osservazionali hanno cercato di studiare un intervento profilattico al fine di evitare la cardiotossicità indotta dai farmaci e l'insorgenza di scompenso cardiaco. Una meta-analisi pubblicata nel 2019 ha mostrato un beneficio significativo, ma piccolo, delle terapie neuroormonali nel ridurre il declino della funzione sistolica del ventricolo sinistro tra i pazienti sottoposti a chemioterapia. Gli inibitori SGLT-2 sono una classe di farmaci sviluppati principalmente come farmaci ipoglicemizzanti orali per pazienti diabetici. In diversi studi gli inibitori SGLT-2 (noti anche come gliflozin) hanno ridotto l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, la mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause in misura diversa, suggerendo un effetto pleiotropico che va oltre il controllo glicemico poiché alcuni studi randomizzati hanno impiegato questi farmaci in pazienti non diabetici. pazienti. Attualmente mancano prove sull’uomo sul ruolo di questi farmaci nella prevenzione dell’insufficienza cardiaca indotta dalle chemioterapie. Quagliarello et al hanno eseguito studi cellulari preliminari su cardiomiociti di topo (linea cellulare HL-1) esposti a doxorubicina da sola o in combinazione con empaglifozin. Nello studio preclinico, empaglifozin ha aumentato la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e l’accorciamento della frazione rispetto ai gruppi doxorubicina (p < 0,05), prevenendo la riduzione dello sforzo radiale e longitudinale dopo 10 giorni di trattamento con doxorubicina. Questi risultati forniscono la prova di concetto per studi traslazionali progettati per ridurre gli esiti cardiovascolari avversi nei pazienti affetti da cancro non diabetici trattati con doxorubicina. Recentemente, Gongora et al hanno condotto uno studio retrospettivo per testare l'efficacia cardiaca e la sicurezza complessiva degli inibitori SGLT2 in pazienti trattati con antracicline. Gli autori concludono che gli inibitori SGLT2 erano associati a un tasso inferiore di eventi cardiaci tra i pazienti con cancro e diabete trattati con antracicline. Inoltre, gli inibitori SGLT2 sembravano essere sicuri. Questi dati supportano la conduzione di uno studio clinico randomizzato per testare gli inibitori SGLT2 in pazienti ad alto rischio cardiaco trattati con antracicline.

Lo studio PROTECT mira principalmente a valutare se la somministrazione di dapagliflozin è associata a un tasso inferiore di CTRCD asintomatico e sintomatico durante 18 mesi. La chiave secondaria è valutare se la somministrazione di dapagliflozin è associata a un tasso inferiore di CTRCD asintomatico durante 18 mesi. I pazienti verranno reclutati nei centri partecipanti, dove stanno pianificando di iniziare la chemioterapia (neo-)adiuvante basata su ACT e/o trastuzumab per il cancro al seno in stadio I-III. L’arruolamento durerà 1 anno fino al reclutamento del numero necessario di pazienti.

Dopo lo screening dei criteri di inclusione ed esclusione, i pazienti saranno randomizzati utilizzando un sistema basato sul web stratificato in base all'uso di trastuzumab in: Gruppo attivo: regime chemioterapico più standard di cura più dapagliflozin (10 mg/die) per 18 mesi; Gruppo di controllo: regime chemioterapico più standard di cura per 18 mesi. Durante il periodo di follow-up, se un paziente sviluppa una disfunzione sistolica asintomatica o sintomatica deve essere trattato secondo la buona pratica clinica in entrambi i bracci.

La dimensione del campione è calcolata in base all'endpoint primario e si avvale dei dati riportati in letteratura. A 18 mesi, ci aspettiamo un'incidenza cumulativa di CTRCD del 35% nel braccio di controllo, corrispondente a un tasso di sopravvivenza libera da eventi del 65%. Con 316 pazienti (158 per braccio) saremo in grado di ottenere un aumento della sopravvivenza libera da eventi nel braccio dapaglifozin fino all'80% (hazard ratio, HR 0,52, 78 eventi) con una potenza di 80 ed errore di tipo I (2 -tailed) del 5%. Questa dimensione del campione rappresenta un tasso di abbandono del 10% e si basa sul test logrank per confrontare la sopravvivenza senza eventi. Per il calcolo abbiamo utilizzato il comando Stata: power logrank .65 .80, wdprob(.1) potenza(.80) alfa(0,05)