Потенциальная защитная роль ингибиторов SGLT-2 в отношении кардиотоксичности, вызванной химиотерапией (PROTECT)

Антрациклины (АЦ) относятся к числу наиболее широко используемых химиотерапевтических средств и показали свою эффективность при широком спектре опухолей, в частности раке молочной железы. Однако их клиническая эффективность может быть подорвана развитием кардиотоксичности, которая негативно влияет на исходы лечения пациентов и серьезно ограничивает их онкологические терапевтические возможности. Подгруппу рака молочной железы со сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста человека типа 2 (HER2), связанную с плохим прогнозом, в настоящее время лечат с помощью высокоэффективной таргетной терапии, такой как трастузумаб, пертузумаб, трастузумаб эмтанзин (T-DM1), трастузумаб дерукстекан. По данным нескольких крупномасштабных исследований адъювантной терапии рака молочной железы, частота сердечной дисфункции колебалась от 7 до 34%, при этом частота СН (класс III или IV по NYHA) составляла от 0 до 4%. За последние двадцать лет в нескольких рандомизированных и наблюдательных исследованиях пытались изучить профилактическое вмешательство, позволяющее избежать кардиотоксичности, вызванной лекарствами, и возникновения сердечной недостаточности. Метаанализ, опубликованный в 2019 году, показал значительную, но небольшую пользу нейрогормональной терапии в снижении снижения систолической функции ЛЖ у пациентов, проходящих химиотерапию. Ингибиторы SGLT-2 представляют собой класс препаратов, изначально разработанных как пероральные гипогликемические препараты для пациентов с диабетом. В нескольких исследованиях ингибиторы SGLT-2 (также известные как глифлозины) в разной степени снижали госпитализацию по поводу СН, сердечно-сосудистую смертность и смертность от всех причин, что указывает на плейотропный эффект, выходящий за рамки гликемического контроля, поскольку в некоторых РКИ эти препараты применялись при лечении недиабетических больных. пациенты. В настоящее время на людях недостаточно доказательств роли этих препаратов в предотвращении сердечной недостаточности, вызванной химиотерапией. Quagliarello и др. провели предварительные клеточные исследования на кардиомиоцитах мышей (линия клеток HL-1), подвергшихся воздействию доксорубицина отдельно или в сочетании с эмпаглифозином. В доклиническом исследовании эмпаглифозин увеличивал фракцию выброса левого желудочка и укорочение фракции по сравнению с группами доксорубицина (р < 0,05), предотвращал снижение радиальной и продольной деформации после 10 дней лечения доксорубицином. Эти результаты служат доказательством концепции трансляционных исследований, направленных на снижение неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у онкологических больных без диабета, получающих доксорубицин. Недавно Gongora и соавт. провели ретроспективное исследование для проверки сердечной эффективности и общей безопасности ингибиторов SGLT2 у пациентов, получающих антрациклины. Авторы приходят к выводу, что ингибиторы SGLT2 были связаны с более низкой частотой сердечных событий среди пациентов с раком и СД, получавших антрациклины. Кроме того, ингибиторы SGLT2 оказались безопасными. Эти данные поддерживают проведение рандомизированного клинического исследования по тестированию ингибиторов SGLT2 у пациентов с высоким сердечным риском, получающих антрациклин.

Исследование PROTECT направлено в первую очередь на оценку того, связано ли применение дапаглифлозина с более низкой частотой бессимптомных и симптоматических CTRCD в течение 18 месяцев. Ключевой вторичной задачей является оценка того, связано ли введение дапаглифлозина с более низким уровнем бессимптомного CTRCD в течение 18 месяцев. Пациенты будут набраны в участвующих центрах, где они планируют начать (нео-)адъювантную химиотерапию на основе АКТ и/или трастузумаб при раке молочной железы I-III стадии. Набор будет продолжаться в течение 1 года, пока не будет набрано необходимое количество пациентов.

После скрининга на предмет критериев включения и исключения пациенты будут рандомизированы с использованием веб-системы, стратифицированной по использованию трастузумаба на: Активная группа: схема химиотерапии плюс стандартная помощь плюс дапаглифлозин (10 мг/день) в течение 18 месяцев; Контрольная группа: схема химиотерапии плюс стандартная помощь в течение 18 месяцев. В течение периода наблюдения, если у пациента развивается бессимптомная или симптоматическая систолическая дисфункция, его следует лечить в соответствии с хорошей клинической практикой в ​​обеих группах.

Размер выборки рассчитывается на основе первичной конечной точки и с использованием данных, представленных в литературе. Мы ожидаем, что через 18 месяцев кумулятивная заболеваемость CTRCD составит 35% в контрольной группе, что соответствует безсобытийной выживаемости 65%. С 316 пациентами (158 на группу) мы сможем добиться увеличения безсобытийной выживаемости в группе дапаглифозина до 80% (отношение рисков, ОР 0,52, 78 событий) с степенью 80 и ошибкой I типа (2 -хвостый) 5%. Этот размер выборки составляет 10% отсева и основан на логранговом тесте для сравнения выживаемости без событий. Для расчета мы использовали команду Stata: power logrank .65 .80, вдпроб(.1) мощность(.80) альфа(0,05)