Az SGLT-2 gátlók lehetséges védő szerepe a kemoterápia által kiváltott kardiotoxicitásban (PROTECT)

Az antraciklinek (AC) a legszélesebb körben használt kemoterápiás szerek közé tartoznak, és kimutatták, hogy hatékonyak a daganatok széles körében, különösen a mellrákban. Klinikai hatékonyságukat azonban meghiúsíthatja a kardiotoxicitás kialakulása, amely negatívan befolyásolja a betegek kimenetelét, és súlyosan korlátozza onkológiai terápiás lehetőségeit. Az emlőrák egy alcsoportját, ahol a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptora (HER2) túlzottan expresszálódik, és amely rossz prognózishoz kapcsolódik, most rendkívül hatékony célzott terápiákkal kezelik, mint például a Trastuzumab, Pertuzumab, trastuzumab Emtansine (T-DM1), Trastuzumab Deruxtecan. Az emlőrák adjuváns terápiájával kapcsolatos számos nagyszabású vizsgálat alapján a szívműködési zavarok aránya 7-34%, a szívelégtelenség (NYHA III. vagy IV. osztály) aránya 0 és 4% között volt. Az elmúlt húsz évben több randomizált és megfigyeléses vizsgálatban próbáltak profilaktikus beavatkozást tanulmányozni a gyógyszer okozta kardiotoxicitás és a szívelégtelenség kialakulásának elkerülése érdekében. Egy 2019-ben közzétett metaanalízis kimutatta, hogy a neurohormonális terápiák jelentős, de csekély előnyt jelentenek a kemoterápiában részesülő betegek LV szisztolés funkciójának csökkenésében. Az SGLT-2 inhibitorok a gyógyszerek egy csoportja, amelyeket elsődlegesen orális hipoglikémiás gyógyszerként fejlesztettek ki cukorbetegek számára. Számos vizsgálatban az SGLT-2 gátlók (más néven gliflozinok) eltérő mértékben csökkentették a szívelégtelenség miatti kórházi kezelést, a szív- és érrendszeri halálozást és a minden ok miatti mortalitást, ami pleiotróp hatásra utal, amely túlmutat a glikémiás kontrollon, mivel egyes RCT-k ezeket a gyógyszereket nem cukorbetegeknél is alkalmazták. betegek. Jelenleg nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ezek a gyógyszerek milyen szerepet játszanak a kemoterápiák által kiváltott szívelégtelenség megelőzésében. Quagliarello és munkatársai előzetes sejtvizsgálatot végeztek egér szívizomsejteken (HL-1 sejtvonal), amelyeket önmagában doxorubicinnel vagy empaglifozinnal kombinálva kezeltek. A preklinikai vizsgálatban az empaglifozin növelte a bal kamra ejekciós frakcióját és a frakció rövidülését a doxorubicin csoportokhoz képest (p < 0,05), megakadályozta a radiális és longitudinális feszültség csökkenését 10 napos doxorubicin-kezelés után. Ezek az eredmények bizonyítékot szolgáltatnak a transzlációs vizsgálatok koncepciójára, amelyek célja a káros kardiovaszkuláris kimenetelek csökkentése doxorubicinnel kezelt, nem cukorbeteg rákos betegeknél. A közelmúltban Gongora és munkatársai retrospektív vizsgálatot végeztek az SGLT2-gátlók kardiális hatékonyságának és általános biztonságosságának tesztelésére antraciklinekkel kezelt betegeknél. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az SGLT2-gátlók a kardiális események alacsonyabb arányával jártak együtt az antraciklinekkel kezelt rákos és DM-es betegek körében. Ezenkívül az SGLT2-gátlók biztonságosnak tűntek. Ezek az adatok alátámasztják egy randomizált klinikai vizsgálat elvégzését, amely az SGLT2-inhibitorokat vizsgálja antraciklinnel kezelt, magas szívkockázatú betegeken.

A PROTECT vizsgálat elsősorban annak felmérésére irányul, hogy a dapagliflozin alkalmazása összefüggésben van-e a tünetmentes és tünetmentes CTRCD-vel 18 hónapon keresztül. A kulcsfontosságú másodlagos annak felmérése, hogy a dapagliflozin alkalmazása összefüggésben van-e a tünetmentes CTRCD alacsonyabb arányával 18 hónapon keresztül. A betegeket a résztvevő központokba toborozzák, ahol a (neo) adjuváns ACT-alapú kemoterápia és/vagy trastuzumab kezelés megkezdését tervezik az I-III. stádiumú emlőrák kezelésére. A felvétel 1 évig tart a szükséges számú beteg felvételéig.

A beválasztási és kizárási kritériumok szűrése után a betegeket egy web-alapú rendszer segítségével, trastuzumab használatával rétegezve randomizálják a következőkre: Aktív csoport: kemoterápia plusz standard ellátás plusz dapagliflozin (10 mg/die) 18 hónapon keresztül; Kontroll csoport: kemoterápia plusz standard ellátás 18 hónapon keresztül. A követési időszakban, ha a betegnél tünetmentes vagy tünetmentes szisztolés diszfunkció alakul ki, mindkét karon a helyes klinikai gyakorlat szerint kell kezelni.

A minta méretét az elsődleges végpont alapján számítják ki, és a szakirodalomban közölt adatokat használják fel. 18 hónapos korban 35%-os CTRCD kumulatív előfordulását várjuk a kontroll karban, ami 65%-os eseménymentes túlélési aránynak felel meg. 316 beteggel (karonként 158) a dapaglifozin karon akár 80%-os eseménymentes túlélést (kockázati arány, HR 0,52, 78 esemény) 80-as hatványon és I. típusú hibával (2) tudjuk kiváltani. -farkú) 5%. Ez a mintaméret 10%-os lemorzsolódási arányt jelent, és az eseménymentes túlélések összehasonlítására szolgáló logrank teszten alapul. A számításhoz a Stata parancsot használtuk: power logrank .65 .80, wdprob(.1) teljesítmény(.80) alfa(0,05)