Mögliche Schutzfunktion von SGLT-2-Inhibitoren für Chemotherapie-induzierte Kardiotoxizität (PROTECT)

Anthrazykline (AC) gehören zu den am häufigsten eingesetzten Chemotherapeutika und haben sich bei einer Vielzahl von Tumoren, insbesondere Brustkrebs, als wirksam erwiesen. Ihre klinische Wirksamkeit kann jedoch durch die Entwicklung einer Kardiotoxizität zunichte gemacht werden, die sich negativ auf die Behandlungsergebnisse der Patienten auswirkt und ihre onkologischen Therapiemöglichkeiten erheblich einschränkt. Eine Untergruppe von Brustkrebs mit überexprimiertem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 (HER2), der mit einer schlechten Prognose einhergeht, wird jetzt mit hochwirksamen gezielten Therapien wie Trastuzumab, Pertuzumab, Trastuzumab Emtansine (T-DM1) und Trastuzumab Deruxtecan behandelt. Basierend auf mehreren groß angelegten Studien zur adjuvanten Therapie bei Brustkrebs lag die Rate an Herzfunktionsstörungen zwischen 7 und 34 %, wobei die Rate an Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) zwischen 0 und 4 % lag. In den letzten zwanzig Jahren wurde in mehreren randomisierten und beobachtenden Studien versucht, eine prophylaktische Intervention zu untersuchen, um eine medikamenteninduzierte Kardiotoxizität und das Auftreten einer Herzinsuffizienz zu vermeiden. Eine 2019 veröffentlichte Metaanalyse zeigte einen signifikanten, aber geringen Nutzen neurohormoneller Therapien bei der Verringerung des Rückgangs der systolischen LV-Funktion bei Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen. SGLT-2-Hemmer sind eine Medikamentenklasse, die hauptsächlich als orale blutzuckersenkende Medikamente für Diabetiker entwickelt wurde. In mehreren Studien haben SGLT-2-Inhibitoren (auch als Gliflozine bekannt) die Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz, die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamtmortalität in unterschiedlichem Maße reduziert, was auf eine pleiotrope Wirkung hindeutet, die über die glykämische Kontrolle hinausgeht, da einige RCTs diese Medikamente bei Nicht-Diabetikern eingesetzt haben Patienten. Derzeit fehlen menschliche Beweise für die Rolle dieser Medikamente bei der Vorbeugung von durch Chemotherapien verursachter Herzinsuffizienz. Quagliarello et al. führten vorläufige Zellstudien an Maus-Kardiomyozyten (HL-1-Zelllinie) durch, die Doxorubicin allein oder in Kombination mit Empaglifozin ausgesetzt waren. In einer präklinischen Studie erhöhte Empaglifozin die Ejektionsfraktion des linken Ventrikels und die Fraktionsverkürzung im Vergleich zu den Doxorubicin-Gruppen (p < 0,05) und verhinderte die Verringerung der radialen und longitudinalen Dehnung nach 10-tägiger Behandlung mit Doxorubicin. Diese Ergebnisse liefern den Machbarkeitsnachweis für translationale Studien zur Reduzierung unerwünschter kardiovaskulärer Folgen bei nicht-diabetischen Krebspatienten, die mit Doxorubicin behandelt werden. Kürzlich führten Gongora et al. eine retrospektive Studie durch, um die kardiale Wirksamkeit und Gesamtsicherheit von SGLT2-Inhibitoren bei mit Anthrazyklinen behandelten Patienten zu testen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass SGLT2-Inhibitoren mit einer geringeren Rate kardialer Ereignisse bei Patienten mit Krebs und DM verbunden waren, die mit Anthrazyklinen behandelt wurden. Darüber hinaus schienen SGLT2-Hemmer sicher zu sein. Diese Daten unterstützen die Durchführung einer randomisierten klinischen Studie, in der SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit hohem Herzrisiko getestet werden, die mit Anthracyclin behandelt werden.

Die PROTECT-Studie zielt in erster Linie darauf ab, zu beurteilen, ob die Verabreichung von Dapagliflozin mit einer geringeren Rate asymptomatischer und symptomatischer CTRCD während 18 Monaten verbunden ist. Der wichtigste sekundäre Aspekt ist die Beurteilung, ob die Verabreichung von Dapagliflozin mit einer geringeren Rate asymptomatischer CTRCD während 18 Monaten verbunden ist. Die Patienten werden in teilnehmenden Zentren rekrutiert, in denen sie den Beginn einer (neo-)adjuvanten ACT-basierten Chemotherapie und/oder Trastuzumab bei Brustkrebs im Stadium I–III planen. Die Rekrutierung wird ein Jahr lang fortgesetzt, bis die erforderliche Anzahl von Patienten rekrutiert ist.

Nach dem Screening auf Einschluss- und Ausschlusskriterien werden die Patienten mithilfe eines webbasierten Systems randomisiert und anhand der Verwendung von Trastuzumab stratifiziert in: Aktive Gruppe: Chemotherapie plus Standardbehandlung plus Dapagliflozin (10 mg/Tag) während 18 Monaten; Kontrollgruppe: Chemotherapie plus Standardbehandlung während 18 Monaten. Wenn ein Patient während der Nachbeobachtungszeit eine asymptomatische oder symptomatische systolische Störung entwickelt, sollte er in beiden Armen gemäß guter klinischer Praxis behandelt werden.

Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage des primären Endpunkts berechnet und nutzt die in der Literatur angegebenen Daten. Nach 18 Monaten erwarten wir eine kumulative CTRCD-Inzidenz von 35 % im Kontrollarm, was einer ereignisfreien Überlebensrate von 65 % entspricht. Mit 316 Patienten (158 pro Arm) können wir eine Steigerung des ereignisfreien Überlebens im Dapaglifozin-Arm um bis zu 80 % (Hazard Ratio, HR 0,52, 78 Ereignisse) mit einer Potenz von 80 und einem Typ-I-Fehler (2) erzielen -tailed) von 5 %. Diese Stichprobengröße berücksichtigt eine Abbrecherquote von 10 % und basiert auf dem Logrank-Test zum Vergleich ereignisfreier Überlebensraten. Zur Berechnung haben wir den Stata-Befehl verwendet: power logrank .65 .80, wdprob(.1) Leistung (.80) Alpha(0,05)