Potentiële beschermende rol van SGLT-2-remmers voor door chemotherapie geïnduceerde cardiotoxiciteit (PROTECT)

Anthracyclines (AC) behoren tot de meest gebruikte chemotherapeutische middelen en er is aangetoond dat ze effectief zijn bij een breed scala aan tumoren, in het bijzonder borstkanker. Hun klinische effectiviteit kan echter worden gedwarsboomd door de ontwikkeling van cardiotoxiciteit die de uitkomsten van patiënten negatief beïnvloedt en hun oncologische therapeutische mogelijkheden ernstig beperkt. Een subgroep van borstkanker met tot overexpressie gebrachte menselijke epidermale groeifactorreceptor type 2 (HER2), geassocieerd met een slechte prognose, wordt nu behandeld met zeer effectieve gerichte therapieën zoals Trastuzumab, Pertuzumab, trastuzumab Emtansine (T-DM1), Trastuzumab Deruxtecan. Gebaseerd op verschillende grootschalige onderzoeken naar adjuvante therapie bij borstkanker, varieerde het percentage hartdisfunctie van 7 tot 34%, met HF (NYHA klasse III of IV) percentages tussen 0 en 4%. In de afgelopen twintig jaar is in verschillende gerandomiseerde en observationele onderzoeken geprobeerd een profylactische interventie te bestuderen om door geneesmiddelen veroorzaakte cardiotoxiciteit en het ontstaan ​​van hartfalen te voorkomen. Een in 2019 gepubliceerde meta-analyse toonde een significant, maar klein, voordeel aan van neurohormonale therapieën bij het verminderen van de achteruitgang van de systolische LV-functie bij patiënten die chemotherapie ondergaan. SGLT-2-remmers zijn een klasse geneesmiddelen die primair zijn ontwikkeld als orale hypoglycemische medicatie voor diabetespatiënten. In verschillende onderzoeken hebben SGLT-2-remmers (ook bekend als gliflozinen) de HF-ziekenhuisopname, CV-mortaliteit en mortaliteit door alle oorzaken in verschillende mate verminderd, hetgeen een pleiotroop effect suggereert dat verder gaat dan glykemische controle, aangezien sommige RCT’s deze medicijnen hebben gebruikt bij niet-diabetische patiënten. patiënten. Momenteel is er een gebrek aan menselijk bewijs over de rol van deze medicijnen bij het voorkomen van hartfalen veroorzaakt door chemotherapie. Quagliarello et al. voerden voorbereidende cellulaire onderzoeken uit op muizencardiomyocyten (HL-1-cellijn) die waren blootgesteld aan doxorubicine alleen of gecombineerd met empaglifozin. In preklinisch onderzoek verhoogde empaglifozine de ejectiefractie en de fractieverkorting van het linkerventrikel vergeleken met doxorubicinegroepen (p < 0,05), en voorkwam het de vermindering van radiale en longitudinale belasting na 10 dagen behandeling met doxorubicine. Deze bevindingen vormen het proof-of-concept voor translationele onderzoeken die zijn ontworpen om ongunstige cardiovasculaire uitkomsten te verminderen bij niet-diabetische kankerpatiënten die worden behandeld met doxorubicine. Onlangs hebben Gongora et al. een retrospectief onderzoek uitgevoerd om de cardiale werkzaamheid en algehele veiligheid van SGLT2-remmers te testen bij patiënten die worden behandeld met antracyclines. De auteurs concluderen dat SGLT2-remmers geassocieerd waren met een lager aantal cardiale voorvallen bij patiënten met kanker en DM die werden behandeld met antracyclines. Bovendien leken SGLT2-remmers veilig te zijn. Deze gegevens ondersteunen de uitvoering van een gerandomiseerde klinische studie waarin SGLT2-remmers worden getest bij patiënten met een hoog hartrisico die worden behandeld met antracycline.

Het PROTECT-onderzoek is primair bedoeld om te beoordelen of de toediening van dapagliflozine geassocieerd is met een lager aantal asymptomatische en symptomatische CTRCD's gedurende 18 maanden. Het belangrijkste secundaire doel is om te beoordelen of de toediening van dapagliflozine geassocieerd is met een lager aantal asymptomatische CTRCD's gedurende 18 maanden. Patiënten zullen worden gerekruteerd in deelnemende centra, waar ze van plan zijn te starten met (neo-)adjuvante op ACT gebaseerde chemotherapie en/of trastuzumab voor stadium I-III borstkanker. De inschrijving zal een jaar duren totdat het benodigde aantal patiënten is gerekruteerd.

Na screening op inclusie- en exclusiecriteria worden patiënten gerandomiseerd met behulp van een webgebaseerd systeem, gestratificeerd op basis van het gebruik van trastuzumab naar: Actieve groep: chemotherapieregime plus standaardbehandeling plus dapagliflozine (10 mg/dag) gedurende 18 maanden; Controlegroep: chemotherapieregime plus standaardzorg gedurende 18 maanden. Als een patiënt tijdens de follow-upperiode een asymptomatische of symptomatische systolische disfunctie ontwikkelt, moet deze in beide armen worden behandeld volgens goede klinische praktijken.

De steekproefomvang wordt berekend op basis van het primaire eindpunt en maakt gebruik van de gegevens uit de literatuur. Na 18 maanden verwachten we een cumulatieve incidentie van CTRCD van 35% in de controlearm, wat overeenkomt met een gebeurtenisvrij overlevingspercentage van 65%. Met 316 patiënten (158 per arm) zullen we in de dapaglifozin-arm een ​​stijging van de gebeurtenisvrije overleving kunnen bewerkstelligen tot 80% (hazard ratio, HR 0,52, 78 gebeurtenissen) met een power van 80 en type I-fout (2 -staart) van 5%. Deze steekproefomvang zorgt voor een uitvalpercentage van 10% en is gebaseerd op de logrank-test om gebeurtenisvrije overlevingen te vergelijken. Voor de berekening hebben we het Stata-commando gebruikt: power logrank .65 .80, wdprob(.1) vermogen(.80) alfa(0,05)