SGLT-2-hæmmeres potentielle beskyttende rolle for kemoterapi-induceret kardiotoksicitet (PROTECT)

Antracykliner (AC) er blandt de mest udbredte kemoterapeutiske midler og har vist sig at være effektive i en lang række tumorer, især brystkræft. Deres kliniske effektivitet kan dog modvirkes af udviklingen af ​​kardiotoksicitet, som påvirker patienternes resultater negativt og alvorligt begrænser deres onkologiske terapeutiske muligheder. En undergruppe af brystkræft med overudtrykt human epidermal vækstfaktor receptor type 2 (HER2), forbundet med dårlig prognose, behandles nu med yderst effektive målrettede behandlinger såsom Trastuzumab, Pertuzumab, trastuzumab Emtansine (T-DM1), Trastuzumab Deruxtecan. Baseret på adskillige storskalaforsøg med adjuverende terapi ved brystkræft varierede frekvensen af ​​hjertedysfunktion fra 7 til 34 %, med HF (NYHA klasse III eller IV) rater mellem 0 og 4 %. I de sidste tyve år har adskillige randomiserede og observationsforsøg forsøgt at studere en profylaktisk intervention for at undgå lægemiddelinduceret kardiotoksicitet og begyndende hjertesvigt. En meta-analyse offentliggjort i 2019 viste en signifikant, men lille, fordel ved neurohormonelle terapier til at reducere fald i LV systolisk funktion blandt patienter, der gennemgår kemoterapi. SGLT-2-hæmmere er en klasse af lægemidler, der primært er udviklet som orale hypoglykæmiske lægemidler til diabetespatienter. I flere forsøg har SGLT-2-hæmmere (også kendt som glifloziner) reduceret HF-hospitalisering, CV-dødelighed og dødelighed af alle årsager i en anden grad, hvilket tyder på en pleiotrop effekt, som går ud over den glykæmiske kontrol, da nogle RCT'er har anvendt disse lægemidler hos ikke-diabetikere. patienter. I øjeblikket er der mangel på menneskelig evidens i rollen af ​​disse medikamenter til at forhindre hjertesvigt induceret af kemoterapier. Quagliarello et al udførte en foreløbig cellulær undersøgelse af musekardiomyocytter (HL-1-cellelinje) udsat for doxorubicin alene eller kombineret med empaglifozin. I prækliniske undersøgelser, øgede empaglifozin venstre ventrikel ejektionsfraktion og fraktionsforkortelse sammenlignet med doxorubicingrupper (p < 0,05), forhindrede reduktionen af ​​radial og longitudinal belastning efter 10 dages behandling med doxorubicin. Disse resultater giver proof of concept for translationelle undersøgelser designet til at reducere uønskede kardiovaskulære udfald hos ikke-diabetiske cancerpatienter behandlet med doxorubicin. For nylig gennemførte Gongora et al. et retrospektivt studie for at teste hjerteeffekten og den overordnede sikkerhed af SGLT2-hæmmere hos patienter behandlet med antracykliner. Forfatterne konkluderer, at SGLT2-hæmmere var forbundet med lavere frekvens af hjertehændelser blandt patienter med cancer og DM, som blev behandlet med antracykliner. Derudover så SGLT2-hæmmere ud til at være sikre. Disse data understøtter gennemførelsen af ​​et randomiseret klinisk forsøg med test af SGLT2-hæmmere hos patienter med høj hjerterisiko behandlet med antracyklin.

PROTECT-studiet søger primært at vurdere, om administration af dapagliflozin er forbundet med en lavere forekomst af asymptomatisk og symptomatisk CTRCD i løbet af 18 måneder. Det vigtigste sekundære er at vurdere, om administration af dapagliflozin er forbundet med en lavere forekomst af asymptomatisk CTRCD i løbet af 18 måneder. Patienter vil blive rekrutteret i deltagende centre, hvor de planlægger at starte (neo-) adjuverende ACT-baseret kemoterapi og/eller trastuzumab mod stadium I-III brystkræft. Indskrivningen vil foregå i 1 år, indtil det nødvendige antal patienter er rekrutteret.

Efter screening for inklusions- og eksklusionskriterier vil patienter blive randomiseret ved hjælp af et webbaseret system stratificeret ved brug af trastuzumab til: Aktiv gruppe: kemoterapiregime plus standardbehandling plus dapagliflozin (10 mg/død) i løbet af 18 måneder; Kontrolgruppe: kemoterapiregime plus standardbehandling i 18 måneder. Hvis en patient udvikler asymptomatisk eller symptomatisk systolisk disfunktion under opfølgningsperioden, skal den behandles i overensstemmelse med god klinisk praksis i begge arme.

Stikprøvestørrelsen beregnes ud fra det primære endepunkt og gør brug af de data, der er rapporteret i litteraturen. Efter 18 måneder forventer vi en kumulativ forekomst af CTRCD på 35 % i kontrolarmen, svarende til en hændelsesfri overlevelsesrate på 65 %. Med 316 patienter (158 pr. arm) vil vi være i stand til at fremkalde en stigning i hændelsesfri overlevelse i dapaglifozin-armen op til 80 % (hazard ratio, HR 0,52, 78 hændelser) med en power på 80 og type I fejl (2) -tailed) på 5%. Denne stikprøvestørrelse tegner sig for en frafaldsrate på 10 % og er baseret på logrank-testen for at sammenligne begivenhedsfri overlevelse. Til beregning brugte vi Stata-kommandoen: power logrank .65 .80, wdprob(.1) strøm (.80) alfa(0,05)