Potenciální ochranná role inhibitorů SGLT-2 pro kardiotoxicitu vyvolanou chemoterapií (PROTECT)

Antracykliny (AC) patří mezi nejpoužívanější chemoterapeutika a bylo prokázáno, že jsou účinné u širokého spektra nádorů, zejména rakoviny prsu. Jejich klinická účinnost však může být zmařena rozvojem kardiotoxicity, která negativně ovlivňuje výsledky pacientů a vážně omezuje jejich možnosti onkologické léčby. Podskupina rakoviny prsu s nadměrně exprimovaným receptorem pro lidský epidermální růstový faktor typu 2 (HER2), spojená se špatnou prognózou, je nyní léčena vysoce účinnými cílenými terapiemi, jako jsou trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansin (T-DM1), trastuzumab deruxtecan. Na základě několika rozsáhlých studií adjuvantní terapie u karcinomu prsu se četnost srdeční dysfunkce pohybovala od 7 do 34 %, s četností srdečního selhání (třída NYHA III nebo IV) mezi 0 a 4 %. V posledních dvaceti letech se několik randomizovaných a observačních studií pokusilo studovat profylaktickou intervenci, aby se zabránilo kardiotoxicitě vyvolané léky a nástupu srdečního selhání. Metaanalýza publikovaná v roce 2019 ukázala významný, ale malý přínos neurohormonálních terapií při snižování poklesu systolické funkce LK u pacientů podstupujících chemoterapii. Inhibitory SGLT-2 jsou třídou léků primárně vyvinutých jako perorální hypoglykemické léky pro diabetické pacienty. V několika studiích inhibitory SGLT-2 (také známé jako glifloziny) snížily hospitalizaci na srdeční selhání, KV mortalitu a mortalitu ze všech příčin v různé míře, což naznačuje pleiotropní účinek, který přesahuje kontrolu glykémie, protože některé RCT používají tyto léky u nediabetiků. pacientů. V současné době je nedostatek lidských důkazů o roli těchto léků při prevenci srdečního selhání vyvolaného chemoterapií. Quagliarello et al provedli předběžné buněčné studie na myších kardiomyocytech (buněčná linie HL-1) vystavených doxorubicinu samotnému nebo kombinovanému s empaglifozinem. V preklinické studii empaglifozin zvýšil ejekční frakci levé komory a zkrácení frakce ve srovnání se skupinami s doxorubicinem (p < 0,05), zabránil snížení radiálního a podélného napětí po 10 dnech léčby doxorubicinem. Tato zjištění poskytují důkaz koncepce pro translační studie navržené ke snížení nepříznivých kardiovaskulárních výsledků u nediabetických pacientů s rakovinou léčených doxorubicinem. Nedávno provedli Gongora et al retrospektivní studii k testování kardiální účinnosti a celkové bezpečnosti inhibitorů SGLT2 u pacientů léčených antracykliny. Autoři uzavírají, že inhibitory SGLT2 byly spojeny s nižším výskytem srdečních příhod u pacientů s rakovinou a DM, kteří byli léčeni antracykliny. Navíc se inhibitory SGLT2 jevily jako bezpečné. Tato data podporují provedení randomizované klinické studie testující inhibitory SGLT2 u pacientů s vysokým kardiálním rizikem léčených antracykliny.

Studie PROTECT se snaží především zhodnotit , zda je podávání dapagliflozinu spojeno s nižší mírou asymptomatického a symptomatického CTRCD během 18 měsíců . Klíčovým sekundárním je posouzení, zda je podávání dapagliflozinu spojeno s nižší mírou asymptomatického CTRCD během 18 měsíců. Pacientky budou přijímány do zúčastněných center, kde plánují zahájit (neo-)adjuvantní chemoterapii založenou na ACT a/nebo trastuzumab u karcinomu prsu stadia I-III. Zápis bude probíhat po dobu 1 roku, dokud nebude nabrán potřebný počet pacientů.

Po screeningu kritérií pro zařazení a vyloučení budou pacienti randomizováni pomocí webového systému stratifikovaného podle použití trastuzumabu do: Aktivní skupina: režim chemoterapie plus standardní péče plus dapagliflozin (10 mg/die) po dobu 18 měsíců; Kontrolní skupina: režim chemoterapie plus standardní péče po dobu 18 měsíců. Pokud se u pacienta během období sledování rozvine asymptomatická nebo symptomatická systolická dysfunkce, měla by být léčena podle správné klinické praxe v obou ramenech.

Velikost vzorku je vypočítána na základě primárního koncového bodu a využívá údaje uvedené v literatuře. Po 18 měsících očekáváme kumulativní incidenci CTRCD 35 % v kontrolní větvi, což odpovídá míře přežití bez příhody 65 %. S 316 pacienty (158 na rameno) budeme schopni vyvolat zvýšení přežití bez příhody v rameni s dapaglifozinem až o 80 % (poměr rizika, HR 0,52, 78 příhod) s mocninou 80 a chybou typu I (2 - ocasní) ve výši 5 %. Tato velikost vzorku představuje 10% míru vynechání a je založena na logrank testu pro porovnání přežití bez příhody. Pro výpočet jsme použili příkaz Stata: power logrank .65 .80, wdprob(.1) výkon (.80) alfa(0,05)