Potencjalna rola ochronna inhibitorów SGLT-2 w kardiotoksyczności wywołanej chemioterapią (PROTECT)

Antracykliny (AC) należą do najpowszechniej stosowanych środków chemioterapeutycznych i wykazano ich skuteczność w leczeniu szerokiego zakresu nowotworów, w szczególności raka piersi. Ich skuteczność kliniczną może jednak udaremnić rozwój kardiotoksyczności, która negatywnie wpływa na rokowanie pacjentów i poważnie ogranicza ich możliwości terapii onkologicznej. Podgrupa raka piersi z nadekspresją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), związana ze złym rokowaniem, jest obecnie leczona wysoce skutecznymi terapiami celowanymi, takimi jak trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtanzyna (T-DM1), trastuzumab deruxtecan. Z kilku szeroko zakrojonych badań dotyczących terapii uzupełniającej w raku piersi wynika, że ​​częstość występowania dysfunkcji serca wahała się od 7 do 34%, a częstość występowania HF (III lub IV klasa NYHA) od 0 do 4%. W ciągu ostatnich dwudziestu lat w kilku randomizowanych i obserwacyjnych badaniach próbowano zbadać interwencję profilaktyczną w celu uniknięcia kardiotoksyczności polekowej i wystąpienia niewydolności serca. Metaanaliza opublikowana w 2019 roku wykazała istotną, choć niewielką korzyść terapii neurohormonalnych w ograniczaniu pogorszenia funkcji skurczowej LV wśród pacjentów poddawanych chemioterapii. Inhibitory SGLT-2 to klasa leków pierwotnie opracowanych jako doustne leki hipoglikemizujące dla pacjentów z cukrzycą. W kilku badaniach inhibitory SGLT-2 (znane również jako gliflozyny) w różnym stopniu zmniejszały częstość hospitalizacji z powodu HF, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, co sugeruje działanie plejotropowe wykraczające poza kontrolę glikemii, ponieważ w niektórych RCT stosowano te leki u pacjentów bez cukrzycy. pacjenci. Obecnie brak jest dowodów na skuteczność tych leków w zapobieganiu niewydolności serca wywołanej chemioterapią. Quagliarello i wsp. przeprowadzili wstępne badania komórkowe na mysich kardiomiocytach (linia komórkowa HL-1) poddanych działaniu samej doksorubicyny lub w połączeniu z empaglifozyną. W badaniu przedklinicznym empaglifozyna zwiększała frakcję wyrzutową i skrócenie frakcji lewej komory w porównaniu z grupami otrzymującymi doksorubicynę (p < 0,05), zapobiegała zmniejszeniu odkształcenia promieniowego i podłużnego po 10 dniach leczenia doksorubicyną. Odkrycia te stanowią dowód słuszności koncepcji badań translacyjnych mających na celu zmniejszenie niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych u pacjentów chorych na raka bez cukrzycy leczonych doksorubicyną. Niedawno Gongora i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie w celu sprawdzenia skuteczności kardiologicznej i ogólnego bezpieczeństwa inhibitorów SGLT2 u pacjentów leczonych antracyklinami. Autorzy doszli do wniosku, że inhibitory SGLT2 były powiązane z mniejszą częstością zdarzeń sercowych wśród pacjentów chorych na raka i cukrzycę leczonych antracyklinami. Ponadto inhibitory SGLT2 okazały się bezpieczne. Dane te potwierdzają przeprowadzenie randomizowanego badania klinicznego oceniającego inhibitory SGLT2 u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka kardiologicznego leczonych antracykliną.

Celem badania PROTECT jest przede wszystkim ocena, czy podawanie dapagliflozyny wiąże się z mniejszą częstością bezobjawowych i objawowych CTRCD w ciągu 18 miesięcy. Kluczową kwestią drugorzędną jest ocena, czy podawanie dapagliflozyny wiąże się z niższym odsetkiem bezobjawowych CTRCD w ciągu 18 miesięcy. Pacjenci będą rekrutowani do uczestniczących ośrodków, w których planują rozpocząć (neo)adiuwantową chemioterapię opartą na ACT i/lub trastuzumab w leczeniu raka piersi w I-III stadium. Rekrutacja będzie prowadzona przez rok, do momentu pozyskania wymaganej liczby pacjentów.

Po przeprowadzeniu badania przesiewowego pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia, pacjenci zostaną losowo przydzieleni za pomocą systemu internetowego, stratyfikowani pod kątem stosowania trastuzumabu do: Grupa aktywna: schemat chemioterapii plus standardowe leczenie plus dapagliflozyna (10 mg/die) przez 18 miesięcy; Grupa kontrolna: schemat chemioterapii plus standardowe leczenie przez 18 miesięcy. W okresie obserwacji, jeśli u pacjenta wystąpią bezobjawowe lub objawowe zaburzenia czynności skurczowej, należy leczyć zgodnie z dobrą praktyką kliniczną w obu ramionach.

Wielkość próby oblicza się na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego i wykorzystuje dane podawane w literaturze. Oczekujemy, że po 18 miesiącach skumulowana częstość występowania CTRCD wyniesie 35% w grupie kontrolnej, co odpowiada współczynnikowi przeżycia wolnego od zdarzeń wynoszącemu 65%. Przy 316 pacjentach (158 na ramię) będziemy w stanie uzyskać wzrost przeżycia wolnego od zdarzeń w ramieniu dapaglifozyny aż do 80% (współczynnik ryzyka, HR 0,52, 78 zdarzeń) z mocą 80 i błędem typu I (2 -ogoniasty) w wysokości 5%. Ta wielkość próby uwzględnia 10% wskaźnika rezygnacji i opiera się na teście logrank w celu porównania przeżycia wolnego od zdarzeń. Do obliczeń użyliśmy polecenia Stata: power logrank .65 .80, wdprob(.1) moc (0,80) alfa(0,05)