SGLT-2-inhibiittoreiden mahdollinen suojaava rooli kemoterapian aiheuttamaa kardiotoksisuutta vastaan (PROTECT)

Antrasykliinit (AC) ovat yleisimmin käytettyjä kemoterapeuttisia aineita, ja niiden on osoitettu olevan tehokkaita monenlaisissa kasvaimissa, erityisesti rintasyövässä. Niiden kliinisen tehokkuuden voi kuitenkin estää kardiotoksisuuden kehittyminen, joka vaikuttaa negatiivisesti potilaiden tuloksiin ja rajoittaa vakavasti heidän onkologisia hoitomahdollisuuksiaan. Rintasyövän alaryhmää, jolla on yli-ilmentynyt ihmisen epidermaalinen kasvutekijäreseptori tyyppi 2 (HER2), johon liittyy huono ennuste, hoidetaan nyt erittäin tehokkailla kohdennetuilla hoidoilla, kuten trastutsumabilla, pertutsumabilla, trastutsumabiemtansiinilla (T-DM1), trastutsumabi deruxtekaanilla. Perustuen useisiin laajamittaisiin rintasyövän adjuvanttihoitoa koskeviin tutkimuksiin, sydämen toimintahäiriöiden määrä vaihteli 7-34 %:n välillä ja HF (NYHA-luokka III tai IV) 0-4 %. Viimeisten kahdenkymmenen vuoden aikana useissa satunnaistetuissa ja havainnollisissa tutkimuksissa yritettiin tutkia profylaktista interventiota lääkkeiden aiheuttaman kardiotoksisuuden ja sydämen vajaatoiminnan syntymisen välttämiseksi. Vuonna 2019 julkaistu meta-analyysi osoitti neurohormonaalisten hoitojen merkittävän, mutta pienen hyödyn vähentämällä LV:n systolisen toiminnan heikkenemistä kemoterapiaa saavilla potilailla. SGLT-2-estäjät ovat lääkeluokka, joka on ensisijaisesti kehitetty suun kautta otetuiksi hypoglykeemisiksi lääkkeiksi diabeetikoille. Useissa tutkimuksissa SGLT-2:n estäjät (tunnetaan myös nimellä gliflotsiinit) ovat vähentäneet HF-sairaalahoitoa, sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttamaa kuolleisuutta eri tavalla, mikä viittaa pleiotrooppiseen vaikutukseen, joka ylittää glykeemisen hallinnan, koska jotkut RCT:t ovat käyttäneet näitä lääkkeitä ei-diabeettisissa hoidoissa. potilaita. Tällä hetkellä ihmisillä ei ole todisteita näiden lääkkeiden roolista kemoterapioiden aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan estämisessä. Quagliarello ym. suorittivat alustavat solututkimukset hiiren sydänlihassoluilla (HL-1-solulinja), jotka altistettiin yksinään doksorubisiinille tai yhdistettynä empaglifotsiinille. Prekliinisessä tutkimuksessa empaglifotsiini lisäsi vasemman kammion ejektiofraktiota ja fraktion lyhenemistä verrattuna doksorubisiiniryhmiin (p < 0,05) ja esti radiaalisen ja pitkittäisen jännityksen vähenemisen 10 päivän doksorubisiinihoidon jälkeen. Nämä havainnot tarjoavat todisteen translaatiotutkimuksista, jotka on suunniteltu vähentämään haitallisia kardiovaskulaarisia tuloksia doksorubisiinilla hoidetuilla ei-diabeettisilla syöpäpotilailla. Gongora et al suorittavat äskettäin retrospektiivisen tutkimuksen testatakseen SGLT2-estäjien sydämen tehokkuutta ja yleistä turvallisuutta antrasykliineillä hoidetuilla potilailla. Kirjoittajat päättelevät, että SGLT2-estäjät liittyivät sydäntapahtumien pienempään määrään syöpä- ja DM-potilailla, joita hoidettiin antrasykliineillä. Lisäksi SGLT2-estäjät näyttivät olevan turvallisia. Nämä tiedot tukevat satunnaistetun kliinisen tutkimuksen suorittamista, jossa testataan SGLT2-estäjiä potilailla, joilla on korkea sydänriski ja joita hoidetaan antrasykliinillä.

PROTECT-tutkimuksessa pyritään ensisijaisesti arvioimaan, liittyykö dapagliflotsiinin antoon oireettoman ja oireettoman CTRCD:n pienempi määrä 18 kuukauden aikana. Keskeinen toissijainen on arvioida, liittyykö dapagliflotsiinin antoon oireettoman CTRCD:n vähäisempää määrää 18 kuukauden aikana. Potilaat rekrytoidaan osallistuviin keskuksiin, joissa he suunnittelevat (neo-)adjuvantti-ACT-pohjaisen kemoterapian ja/tai trastutsumabin aloittamista vaiheen I-III rintasyövän hoitoon. Ilmoittautuminen jatkuu vuoden ajan, kunnes tarvittava määrä potilaita on rekrytoitu.

Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien seulonnan jälkeen potilaat satunnaistetaan käyttämällä verkkopohjaista järjestelmää, jossa käytetään trastutsumabia: Aktiivinen ryhmä: kemoterapia-ohjelma plus standardihoito plus dapagliflotsiini (10 mg/kuolema) 18 kuukauden ajan; Kontrolliryhmä: kemoterapia-ohjelma ja normaali hoito 18 kuukauden ajan. Jos potilaalle kehittyy oireeton tai oireellinen systolinen toimintahäiriö seurantajakson aikana, se tulee hoitaa hyvän kliinisen käytännön mukaisesti molemmissa käsissä.

Otoskoko lasketaan ensisijaisen päätepisteen perusteella, ja siinä käytetään kirjallisuudessa raportoituja tietoja. Odotamme 18 kuukauden kohdalla CTRCD:n kumulatiivisen ilmaantuvuuden olevan 35 % kontrolliryhmässä, mikä vastaa 65 %:n tapahtumatonta eloonjäämisprosenttia. 316 potilaalla (158 per käsi) pystymme lisäämään tapahtumatonta eloonjäämistä dapaglifotsiinihaarassa jopa 80 % (riskisuhde, HR 0,52, 78 tapahtumaa) teholla 80 ja tyypin I virheellä (2) -pyrstö) 5 %. Tämä otoskoko vastaa 10 %:n keskeyttämisprosenttia, ja se perustuu logrank-testiin, jolla verrataan tapahtumattomia eloonjäämisiä. Laskemiseen käytimme Stata-komentoa: power logrank .65 .80, wdprob(.1) teho(.80) alfa(0,05)