Posible función protectora de los inhibidores de SGLT-2 para la cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia (PROTECT)

Las antraciclinas (AC) se encuentran entre los agentes quimioterapéuticos más utilizados y han demostrado ser eficaces en una amplia gama de tumores, en particular el cáncer de mama. Sin embargo, su eficacia clínica puede verse frustrada por el desarrollo de cardiotoxicidad que afecta negativamente los resultados de los pacientes y limita seriamente sus oportunidades terapéuticas oncológicas. Un subgrupo de cáncer de mama con receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) sobreexpresado, asociado con mal pronóstico, ahora se trata con terapias dirigidas altamente efectivas como Trastuzumab, Pertuzumab, trastuzumab Emtansine (T-DM1) y Trastuzumab Deruxtecan. Según varios ensayos a gran escala de terapia adyuvante en el cáncer de mama, la tasa de disfunción cardíaca osciló entre el 7 y el 34%, con tasas de IC (clase III o IV de la NYHA) entre el 0 y el 4%. En los últimos veinte años varios ensayos aleatorizados y observacionales intentaron estudiar una intervención profiláctica para evitar la cardiotoxicidad inducida por fármacos y la aparición de insuficiencia cardíaca. Un metanálisis publicado en 2019 mostró un beneficio significativo, pero pequeño, de las terapias neurohormonales para reducir la disminución de la función sistólica del VI entre pacientes sometidos a quimioterapia. Los inhibidores de SGLT-2 son una clase de fármacos desarrollados principalmente como medicamentos hipoglucemiantes orales para pacientes diabéticos. En varios ensayos, los inhibidores de SGLT-2 (también conocidos como gliflozinas) han reducido la hospitalización por IC, la mortalidad CV y ​​la mortalidad por todas las causas en diferente medida, lo que sugiere un efecto pleiotrópico que va más allá del control glucémico, ya que algunos ECA han empleado estos medicamentos en pacientes no diabéticos. pacientes. Actualmente falta evidencia en humanos sobre el papel de estos medicamentos para prevenir la insuficiencia cardíaca inducida por quimioterapias. Quagliarello et al realizaron estudios celulares preliminares en cardiomiocitos de ratón (línea celular HL-1) expuestos a doxorrubicina sola o combinada con empaglifozina. En un estudio preclínico, la empaglifozina aumentó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el acortamiento de la fracción en comparación con los grupos de doxorrubicina (p < 0,05), evitó la reducción de la tensión radial y longitudinal después de 10 días de tratamiento con doxorrubicina. Estos hallazgos proporcionan la prueba de concepto para estudios traslacionales diseñados para reducir los resultados cardiovasculares adversos en pacientes con cáncer no diabéticos tratados con doxorrubicina. Recientemente, Gongora et al realizaron un estudio retrospectivo para probar la eficacia cardíaca y la seguridad general de los inhibidores de SGLT2 en pacientes tratados con antraciclinas. Los autores concluyen que los inhibidores de SGLT2 se asociaron con una menor tasa de eventos cardíacos entre los pacientes con cáncer y DM tratados con antraciclinas. Además, los inhibidores de SGLT2 parecían ser seguros. Estos datos respaldan la realización de un ensayo clínico aleatorizado que pruebe los inhibidores de SGLT2 en pacientes con alto riesgo cardíaco tratados con antraciclina.

El ensayo PROTECT busca principalmente evaluar si la administración de dapagliflozina se asocia con una tasa más baja de CTRCD asintomática y sintomática durante 18 meses. La secundaria clave es evaluar si la administración de dapagliflozina se asocia con una menor tasa de CTRCD asintomática durante 18 meses. Los pacientes serán reclutados en centros participantes, donde planean comenzar quimioterapia (neo)adyuvante basada en ACT y/o trastuzumab para el cáncer de mama en estadio I-III. La inscripción continuará durante 1 año hasta que se reclute el número necesario de pacientes.

Después de evaluar los criterios de inclusión y exclusión, los pacientes serán asignados al azar mediante un sistema basado en la web estratificado por el uso de trastuzumab en: Grupo activo: régimen de quimioterapia más atención estándar más dapagliflozina (10 mg/día) durante 18 meses; Grupo control: régimen de quimioterapia más atención estándar durante 18 meses. Durante el período de seguimiento, si un paciente desarrolla disfunción sistólica asintomática o sintomática debe ser tratado de acuerdo con la buena práctica clínica en ambos brazos.

El tamaño de la muestra se calcula en función del criterio de valoración principal y utiliza los datos informados en la literatura. A los 18 meses, esperamos una incidencia acumulada de CTRCD del 35 % en el grupo de control, lo que corresponde a una tasa de supervivencia libre de eventos del 65 %. Con 316 pacientes (158 por grupo), podremos obtener un aumento en la supervivencia libre de eventos en el grupo de dapaglifozina hasta un 80 % (índice de riesgo, HR 0,52, 78 eventos) con una potencia de 80 y un error tipo I (2 -cola) del 5%. Este tamaño de muestra representa una tasa de abandono del 10% y se basa en la prueba de rango logarítmico para comparar supervivencias sin eventos. Para el cálculo utilizamos el comando Stata: power logrank .65 .80, wdprob(.1) poder(.80) alfa(0,05)