Potensiell beskyttende rolle for SGLT-2-hemmere for kjemoterapi-indusert kardiotoksisitet (PROTECT)

Antracykliner (AC) er blant de mest brukte kjemoterapeutiske midlene og har vist seg å være effektive i et bredt spekter av svulster, spesielt brystkreft. Deres kliniske effektivitet kan imidlertid bli hindret av utviklingen av kardiotoksisitet som negativt påvirker pasientenes resultater og alvorlig begrenser deres onkologiske terapeutiske muligheter. En undergruppe av brystkreft med overuttrykt human epidermal vekstfaktorreseptor type 2 (HER2), assosiert med dårlig prognose, behandles nå med svært effektive målrettede terapier som Trastuzumab, Pertuzumab, trastuzumab Emtansine (T-DM1), Trastuzumab Deruxtecan. Basert på flere store studier av adjuvant terapi ved brystkreft, varierte frekvensen av hjertedysfunksjon fra 7 til 34 %, med HF (NYHA klasse III eller IV) rater mellom 0 og 4 %. I løpet av de siste tjue årene har flere randomiserte og observasjonsstudier forsøkt å studere en profylaktisk intervensjon for å unngå legemiddelindusert kardiotoksisitet og utbruddet av hjertesvikt. En metaanalyse publisert i 2019 viste en betydelig, men liten, fordel med nevrohormonelle terapier for å redusere nedgang i LV systolisk funksjon blant pasienter som gjennomgår kjemoterapi. SGLT-2-hemmere er en klasse medikamenter primært utviklet som orale hypoglykemiske medisiner for diabetikere. I flere studier har SGLT-2-hemmere (også kjent som glifloziner) redusert HF-sykehusinnleggelse, CV-dødelighet og dødelighet av alle årsaker i en annen grad, noe som tyder på en pleiotrop effekt som går utover glykemisk kontroll siden noen RCT-er har brukt disse medisinene hos ikke-diabetikere. pasienter. For tiden er det mangel på menneskelig bevis i rollen til disse medisinene for å forhindre hjertesvikt indusert av kjemoterapi. Quagliarello et al utførte en foreløpig cellulære studier på musekardiomyocytter (HL-1-cellelinje) eksponert for doksorubicin alene eller kombinert med empaglifozin. I preklinisk studie, økte empaglifozin venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon og fraksjonsforkortelse sammenlignet med doksorubicingrupper (p < 0,05), forhindret reduksjon av radial og longitudinell belastning etter 10 dagers behandling med doksorubicin. Disse funnene gir proof of concept for translasjonsstudier designet for å redusere uønskede kardiovaskulære utfall hos ikke-diabetiske kreftpasienter behandlet med doksorubicin. Gongora et al gjennomførte nylig en retrospektiv studie for å teste hjerteeffekten og den generelle sikkerheten til SGLT2-hemmere hos pasienter behandlet med antracykliner. Forfatterne konkluderer med at SGLT2-hemmere var assosiert med lavere frekvens av hjertehendelser blant pasienter med kreft og DM som ble behandlet med antracykliner. I tillegg så SGLT2-hemmere ut til å være trygge. Disse dataene støtter gjennomføringen av en randomisert klinisk studie som tester SGLT2-hemmere hos pasienter med høy hjerterisiko behandlet med antracyklin.

PROTECT - studien søker primært å vurdere om administrering av dapagliflozin er assosiert med en lavere forekomst av asymptomatisk og symptomatisk CTRCD i løpet av 18 måneder . Den sekundære nøkkelen er å vurdere om administrering av dapagliflozin er assosiert med en lavere forekomst av asymptomatisk CTRCD i løpet av 18 måneder. Pasienter vil bli rekruttert til deltakende sentre, hvor de planlegger å starte (neo-) adjuvant ACT-basert kjemoterapi og/eller trastuzumab for stadium I-III brystkreft. Påmeldingen vil pågå i 1 år inntil nødvendig antall pasienter er rekruttert.

Etter screening for inklusjons- og eksklusjonskriterier vil pasienter randomiseres ved hjelp av et nettbasert system stratifisert ved bruk av trastuzumab til: Aktiv gruppe: kjemoterapiregime pluss standardbehandling pluss dapagliflozin (10 mg/død) i løpet av 18 måneder; Kontrollgruppe: kjemoterapiregime pluss standardbehandling i 18 måneder. Under oppfølgingsperioden, hvis en pasient utvikler asymptomatisk eller symptomatisk systolisk funksjonssvikt, bør behandles i henhold til god klinisk praksis i begge armer.

Utvalgsstørrelsen beregnes basert på det primære endepunktet og bruker dataene rapportert i litteraturen. Ved 18 måneder forventer vi en kumulativ forekomst av CTRCD på 35 % i kontrollarmen, tilsvarende en hendelsesfri overlevelsesrate på 65 %. Med 316 pasienter (158 per arm) vil vi kunne fremkalle en økning i hendelsesfri overlevelse i dapaglifozin-armen opp til 80 % (hazard ratio, HR 0,52, 78 hendelser) med en potens på 80 og type I feil (2) -tailed) på 5 %. Denne prøvestørrelsen står for en frafallsrate på 10 % og er basert på logrank-testen for å sammenligne hendelsesfrie overlevelser. For beregning brukte vi Stata-kommandoen: power logrank .65 .80, wdprob(.1) strøm (.80) alfa(0,05)