Rôle protecteur potentiel des inhibiteurs du SGLT-2 contre la cardiotoxicité induite par la chimiothérapie (PROTECT)

Les anthracyclines (AC) font partie des agents chimiothérapeutiques les plus largement utilisés et se sont révélées efficaces dans un large éventail de tumeurs, en particulier le cancer du sein. Leur efficacité clinique pourrait cependant être contrecarrée par le développement d’une cardiotoxicité qui affecte négativement les résultats pour les patients et limite sérieusement leurs possibilités thérapeutiques oncologiques. Un sous-groupe de cancer du sein avec récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 2 (HER2) surexprimé, associé à un mauvais pronostic, est désormais traité avec des thérapies ciblées très efficaces telles que le trastuzumab, le pertuzumab, le trastuzumab emtansine (T-DM1), le trastuzumab Deruxtecan. Sur la base de plusieurs essais à grande échelle sur le traitement adjuvant du cancer du sein, le taux de dysfonctionnement cardiaque variait de 7 à 34 %, avec des taux d'IC ​​(classe NYHA III ou IV) compris entre 0 et 4 %. Au cours des vingt dernières années, plusieurs essais randomisés et observationnels ont tenté d'étudier une intervention prophylactique afin d'éviter la cardiotoxicité induite par les médicaments et l'apparition d'une insuffisance cardiaque. Une méta-analyse publiée en 2019 a montré un bénéfice significatif, mais faible, des thérapies neurohormonales dans la réduction du déclin de la fonction systolique du VG chez les patients subissant une chimiothérapie. Les inhibiteurs du SGLT-2 sont une classe de médicaments principalement développés comme médicaments hypoglycémiants oraux pour les patients diabétiques. Dans plusieurs essais, les inhibiteurs du SGLT-2 (également connus sous le nom de gliflozines) ont réduit les hospitalisations pour IC, la mortalité CV et la mortalité toutes causes confondues dans une mesure différente, suggérant un effet pléiotrope qui va au-delà du contrôle glycémique puisque certains ECR ont utilisé ces médicaments chez des patients non diabétiques. les patients. Il existe actuellement un manque de preuves humaines sur le rôle de ces médicaments dans la prévention de l'insuffisance cardiaque induite par les chimiothérapies. Quagliarello et al ont réalisé des études cellulaires préliminaires sur des cardiomyocytes de souris (lignée cellulaire HL-1) exposés à la doxorubicine seule ou combinée à l'empaglifozine. Dans l'étude préclinique, l'empaglifozine a augmenté la fraction d'éjection du ventricule gauche et le raccourcissement de la fraction par rapport aux groupes doxorubicine (p < 0,05), et a empêché la réduction de la déformation radiale et longitudinale après 10 jours de traitement par doxorubicine. Ces résultats fournissent la preuve de concept pour des études translationnelles conçues pour réduire les conséquences cardiovasculaires indésirables chez les patients atteints d'un cancer non diabétique traités par la doxorubicine. Récemment, Gongora et al ont mené une étude rétrospective pour tester l'efficacité cardiaque et la sécurité globale des inhibiteurs du SGLT2 chez les patients traités par anthracyclines. Les auteurs concluent que les inhibiteurs du SGLT2 étaient associés à un taux plus faible d'événements cardiaques chez les patients atteints de cancer et de diabète traités par des anthracyclines. De plus, les inhibiteurs du SGLT2 semblaient sûrs. Ces données soutiennent la conduite d'un essai clinique randomisé testant les inhibiteurs du SGLT2 chez des patients à haut risque cardiaque traités par anthracycline.

L'essai PROTECT vise principalement à évaluer si l'administration de dapagliflozine est associée à un taux plus faible de CTRCD asymptomatiques et symptomatiques pendant 18 mois. La clé secondaire est d'évaluer si l'administration de dapagliflozine est associée à un taux plus faible de CTRCD asymptomatiques pendant 18 mois. Les patients seront recrutés dans les centres participants, où ils prévoient de commencer une chimiothérapie (néo-)adjuvante à base d'ACT et/ou du trastuzumab pour le cancer du sein de stade I-III. L'inscription se poursuivra pendant 1 an jusqu'à ce que le nombre nécessaire de patients soit recruté.

Après sélection des critères d'inclusion et d'exclusion, les patients seront randomisés à l'aide d'un système en ligne stratifié par l'utilisation du trastuzumab pour : Groupe actif : schéma de chimiothérapie plus soins standard plus dapagliflozine (10 mg/jour) pendant 18 mois ; Groupe témoin : schéma de chimiothérapie plus soins standard pendant 18 mois. Pendant la période de suivi, si un patient développe un dysfonctionnement systolique asymptomatique ou symptomatique doit être traité selon les bonnes pratiques cliniques dans les deux bras.

La taille de l'échantillon est calculée sur la base du critère d'évaluation principal et utilise les données rapportées dans la littérature. À 18 mois, nous prévoyons une incidence cumulée de CTRCD de 35 % dans le bras témoin, correspondant à un taux de survie sans événement de 65 %. Avec 316 patients (158 par bras), nous serons en mesure d'obtenir une augmentation de la survie sans événement dans le bras dapaglifozine jusqu'à 80 % (hazard ratio, HR 0,52, 78 événements) avec une puissance de 80 et une erreur de type I (2 -queue) de 5%. Cette taille d'échantillon représente un taux d'abandon de 10 % et est basée sur le test du logrank pour comparer les survies sans événement. Pour le calcul, nous avons utilisé la commande Stata : power logrank .65 .80, wdprob(.1) puissance (.80) alpha(0,05)