Potentiell skyddande roll för SGLT-2-hämmare för kemoterapi-inducerad kardiotoxicitet (PROTECT)

Antracykliner (AC) är bland de mest använda kemoterapeutiska medlen och har visat sig vara effektiva i ett brett spektrum av tumörer, särskilt bröstcancer. Deras kliniska effektivitet kan dock motverkas av utvecklingen av kardiotoxicitet som negativt påverkar patienternas resultat och allvarligt begränsar deras onkologiska terapeutiska möjligheter. En undergrupp av bröstcancer med överuttryckt human epidermal tillväxtfaktorreceptor typ 2 (HER2), associerad med dålig prognos, behandlas nu med mycket effektiva riktade terapier såsom Trastuzumab, Pertuzumab, trastuzumab Emtansine (T-DM1), Trastuzumab Deruxtecan. Baserat på flera storskaliga studier av adjuvant terapi vid bröstcancer, varierade frekvensen av hjärtdysfunktion från 7 till 34 %, med HF (NYHA klass III eller IV) frekvenser mellan 0 och 4 %. Under de senaste tjugo åren har flera randomiserade och observationsstudier försökt studera en profylaktisk intervention för att undvika läkemedelsinducerad kardiotoxicitet och uppkomsten av hjärtsvikt. En metaanalys publicerad 2019 visade en betydande, men liten, fördel med neurohormonella terapier för att minska nedgången i LV systolisk funktion bland patienter som genomgår kemoterapi. SGLT-2-hämmare är en klass av läkemedel som primärt utvecklats som orala hypoglykemiska läkemedel för diabetespatienter. I flera studier har SGLT-2-hämmare (även kända som glifloziner) minskat HF-sjukhusinläggning, CV-dödlighet och dödlighet av alla orsaker i olika utsträckning, vilket tyder på en pleiotrop effekt som går utöver glykemisk kontroll eftersom vissa RCT har använt dessa mediciner hos icke-diabetiker. patienter. För närvarande finns det en brist på mänskliga bevis i rollen av dessa mediciner för att förhindra hjärtsvikt inducerad av kemoterapier. Quagliarello et al utförde en preliminär cellulära studier på muskardiomyocyter (HL-1-cellinje) exponerade för doxorubicin enbart eller i kombination med empaglifozin. I preklinisk studie, ökade empaglifozin vänster kammare ejektionsfraktion och fraktionsförkortning jämfört med doxorubicingrupper (p < 0,05), förhindrade minskningen av radiell och longitudinell belastning efter 10 dagars behandling med doxorubicin. Dessa fynd ger proof of concept för translationella studier utformade för att minska negativa kardiovaskulära resultat hos icke-diabetiska cancerpatienter som behandlas med doxorubicin. Nyligen genomförde Gongora et al en retrospektiv studie för att testa hjärteffekten och den övergripande säkerheten för SGLT2-hämmare hos patienter som behandlas med antracykliner. Författarna drar slutsatsen att SGLT2-hämmare var associerade med lägre frekvens av hjärthändelser bland patienter med cancer och DM som behandlades med antracykliner. Dessutom verkade SGLT2-hämmare vara säkra. Dessa data stöder genomförandet av en randomiserad klinisk prövning som testar SGLT2-hämmare på patienter med hög hjärtrisk som behandlats med antracyklin.

PROTECT - studien syftar främst till att bedöma om administrering av dapagliflozin är associerad med en lägre frekvens av asymtomatisk och symtomatisk CTRCD under 18 månader . Det viktigaste sekundärt är att bedöma om administrering av dapagliflozin är associerad med en lägre frekvens av asymtomatisk CTRCD under 18 månader. Patienter kommer att rekryteras till deltagande centra, där de planerar att starta (neo-) adjuvant ACT-baserad kemoterapi och/eller trastuzumab för stadium I-III bröstcancer. Rekryteringen kommer att pågå i 1 år tills det erforderliga antalet patienter rekryteras.

Efter screening för inklusions- och uteslutningskriterier kommer patienter att randomiseras med hjälp av ett webbaserat system stratifierat med användning av trastuzumab till: Aktiv grupp: kemoterapiregim plus standardvård plus dapagliflozin (10 mg/dö) under 18 månader; Kontrollgrupp: kemoterapiregim plus standardvård under 18 månader. Under uppföljningsperioden ska om en patient utvecklar asymtomatisk eller symtomatisk systolisk funktionsstörning behandlas enligt god klinisk praxis i båda armarna.

Urvalsstorleken beräknas utifrån det primära effektmåttet och använder sig av data som rapporterats i litteraturen. Vid 18 månader förväntar vi oss en kumulativ incidens av CTRCD på 35 % i kontrollarmen, vilket motsvarar en händelsefri överlevnad på 65 %. Med 316 patienter (158 per arm) kommer vi att kunna framkalla en ökning av händelsefri överlevnad i dapaglifozin-armen upp till 80 % (hazard ratio, HR 0,52, 78 händelser) med en styrka på 80 och typ I-fel (2) -tailed) på 5%. Denna provstorlek står för en bortfallsfrekvens på 10 % och är baserad på logrank-testet för att jämföra överlevnadsfria händelser. För beräkningar använde vi Stata-kommandot: power logrank .65 .80, wdprob(.1) effekt (.80) alfa(0,05)