早期 TNBC 患者瘤内注射 INT230-6，随后进行新辅助免疫化疗。无敌-4-SAKK
早期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者瘤内注射 INT230-6，随后进行新辅助免疫化疗。开放标签随机两队列 2 期临床试验。无敌-4-SAKK
研究概览
详细说明
三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性、高复发率和死亡率增加而带来重大挑战。 Keynote-522 研究显示，在 39 个月的早期 TNBC 患者中，无事件生存 (EFS) 事件的发生率为 19.6%。 实现病理完全缓解（pCR）和清除阳性淋巴结是关键的预后因素。
IMP INT230-6 是化疗药物顺铂和长春碱的组合，以及促进它们在肿瘤组织中分布的分子。 目前正在进行临床试验的 INT230-6 已证明能够诱导 T2 乳腺癌肿瘤高达 95% 的坏死，并且观察到它可以在诊断和手术期间刺激全身免疫激活。 此外，在 7 名难治性乳腺癌患者中也取得了可喜的结果，导致 Ki67 水平下降，中位总生存期为 12 个月。
已完成和正在进行的美国临床试验（包括 91 名患者的机会窗口试验）证明了 INT230-6 的安全性和早期活性，无论是单独使用还是与 pembrolizumab 和 ipilimumab 等检查点抑制剂联合使用，特别是在耐药病例中。
根据积极的结果，本临床试验将评估 INT230-6 在早期 TNBC 患者中的安全性和早期临床活性，解决这一具有挑战性的亚型中尚未得到满足的医疗需求。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Jana Musilova, PhD
- 电话号码：+41 31 389 91 91
- 邮箱：trials@swisscancerinstitute.ch
学习地点
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Lyon、法国、69008
- 招聘中
- Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard
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接触：
- Olivier Tredan
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接触：
- Olivier Tredan, MD
- 电话号码：+33 4 78 78 26 44
- 邮箱：olivier.tredan@lyon.unicancer.fr
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Aarau、瑞士、5000
- 终止
- Tumor Zentrum Aarau
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Basel、瑞士、4058
- 招聘中
- St. Claraspital
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首席研究员：
- Thomas Schmid, MD
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接触：
- Corinne Cescato, MD
- 电话号码：+41 61 685 83 67
- 邮箱：Corinne.Cescato-Wenger@claraspital.ch
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Bellinzona、瑞士、6500
- 招聘中
- EOC - IOSI Ospedale regionale Bellinzona e valli - San Giovanni
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接触：
- Lorenzo Rossi, MD
- 电话号码：+41 91 811 85 77
- 邮箱：lorenzo.rossi@eoc.ch
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首席研究员：
- Lorenzo Rossi, MD
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Chur、瑞士、7000
- 招聘中
- Kantonsspital Graubunden
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接触：
- Michael Schwitter, MD
- 电话号码：+41 81 256 75 68
- 邮箱：michael.schwitter@ksgr.ch
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首席研究员：
- Michael Schwitter, MD
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Liestal、瑞士、4410
- 招聘中
- Kantonsspital Baselland
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接触：
- Marcus Vetter, MD
- 电话号码：+41 61 925 2715
- 邮箱：marcus.vetter@ksbl.ch
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首席研究员：
- Marcus Vetter, MD
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Sankt Gallen、瑞士、9007
- 招聘中
- HOCH Health Ostschweiz
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首席研究员：
- Markus Jörger, MD
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接触：
- Markus Jörger, MD
- 电话号码：+41 76 559 10 70
- 邮箱：markus.joerger@h-och.ch
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Sankt Gallen、瑞士、9016
- 终止
- TBZO - Tumor- & Brustzentrum Ostschweiz
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Winterthur、瑞士、8401
- 招聘中
- Kantonsspital Winterthur
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接触：
- Ursina Zürrer, MD
- 电话号码：+41 52 266 25 83
- 邮箱：ursina.zuerrer@ksw.ch
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首席研究员：
- Ursina Zürrer, MD
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Zurich、瑞士、8091
- 招聘中
- Universitätsspital Zürich - Klinik für Gynäkologie
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接触：
- Isabell Witzel, Prof
- 电话号码：+41 43 253 64 05
- 邮箱：isabell.witzel@usz.ch
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首席研究员：
- Isabell Witzel, Prof
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在注册前和任何试验特定程序之前，根据国家特定法律和 ICH GCP E6(R2) 规定提供书面知情同意书。
- 根据最新的美国临床肿瘤学会 (ASCO)/美国病理学家学会 (CAP) 指南定义，新近组织学诊断、先前未经治疗的局部晚期非转移性 TNBC。
- 根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 乳腺癌分期标准第 8 版的分期，包括以下分期：cT2-4c N0-3 M0。
- 允许多灶性、多中心的原发肿瘤，并应使用T分期最晚的肿瘤来评估资格。 如果是多病灶或多中心疾病，则需要对每个病灶进行 TNBC 确认。
- 乳房可测量的疾病，至少有一个直径≥2cm的病变，可根据 RECIST v1.1 进行评估，在超声中可见且可注射。
- 男性或女性受试者年龄≥18岁。
- ECOG 表现状态 0-1
骨髓功能充足（注册前14天内不允许给予G-CSF、EPO和/或输血）：
- 中性粒细胞计数≥1.5×109/L
- 血小板计数≥100×109/L
- 血红蛋白≥90克/升
充足的肝功能：
- 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN，或对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者，直接胆红素 ≤ ULN
- AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN，
- 白蛋白30≥g/L
- 乳酸脱氢酶 (LDH) <2.5 ULN
- 肾功能充足：估计肾小球滤过率（eGFR）≥50ml/min/1.73 m2（根据CKD-EPI公式或血清肌酐≤1.5x ULN。
- 足够的心功能：超声心动图 (ECHO) 测定的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%
足够的凝血功能：
- INR ≤ 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗
- aPTT ≤ 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗
- 如果患者正在接受抗凝治疗，治疗医生必须确定可以在注射前至少 24 小时停止抗凝治疗。
- 有生育能力的女性必须使用高效避孕措施，未怀孕或哺乳，并同意在试验治疗期间以及最后一次 INT230-6 或标准护理治疗后 6 个月内不怀孕。 所有有生育能力的女性在参加试验之前都需要进行阴性妊娠测试。 （www.swissmedicinfo.ch）。
- 男性同意在试验治疗期间以及最后一次 INT230-6 或标准护理治疗后 6 个月内不捐献精子或生育孩子 (www.swissmedicinfo.ch)。
排除标准：
- 炎性乳腺癌 cT4d
- 排除以下 TNBC 组织学亚型：经典腺样囊性癌、分泌性癌、低级别腺鳞癌、极性相反的高细胞癌、高级别化生性癌
- 签署知情同意书前≤3年有浸润性恶性肿瘤病史（已治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌除外）
- 既往患有同侧乳腺癌或导管原位癌 (DCIS) 的既往化疗、靶向治疗、放射治疗或抗 PD-L1 药物。
- 并发双侧乳腺癌
- 在另一项临床试验中与任何其他实验药物同时治疗最近诊断的乳腺癌。
- 严重或不受控制的心血管疾病（充血性心力衰竭NYHA II或IV；不稳定心绞痛，过去六个月内需要支架置入/搭桥手术的心肌梗塞和急性冠脉综合征病史，需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心律失常除外）心动过速）、显着 QT 延长、未控制的高血压。
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性慢性丙型肝炎或乙型肝炎病毒感染史或任何需要静脉 (iv) 抗菌治疗的不受控制的活动性全身感染史。
- 过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（例如，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺激素替代、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
- 需要类固醇的（非传染性）肺炎病史或当前的肺炎。
- 已知结核病史。
- 已知的同种异体器官或干细胞移植史。
- 注册前 30 天内收到减毒活疫苗。
- 诊断为免疫缺陷，注册前 7 天内同时或先前使用过免疫抑制药物，但局部（鼻内、局部和吸入）皮质类固醇或全身皮质类固醇不得超过 10 毫克/天的泼尼松或等效剂量皮质类固醇，以及化疗前的药物治疗。
- 同时使用华法林或等效的维生素 K 拮抗剂（例如维生素 K 拮抗剂）进行抗凝治疗。 苯丙香豆素）、Xa 因子抑制剂（例如 利伐沙班、阿哌沙班）、直接凝血酶抑制剂（例如 达比加群）或血小板抑制剂/抗血小板药物在 INT230-6 给药前 24 小时不能停止。 允许服用阿司匹林（最多 300 毫克/天）。
- 根据研究者手册 (IB) 禁忌与试验药物一起使用的任何合并药物以及根据批准的产品信息禁忌的免疫化疗治疗。
- 已知对试验药物或试验药物或免疫化疗的任何成分过敏。
- 任何其他严重的基础医学、精神、心理、家族或地理状况，根据研究者的判断，可能会干扰计划的分期、治疗和随访，影响患者的依从性或使患者面临治疗相关并发症的高风险。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列A实验组
干预第1周： - 向乳房原发肿瘤注射1次INT230-6 此后
新辅助治疗采用Keynote-522方案（标准护理）- 24周 每3周使用帕博利珠单抗联合以下药物：
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INT230-6 是一种配方，由专有的两亲性细胞渗透增强剂分子 8-((2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸酯（也称为 SHAO）与顺铂和硫酸长春碱组合而成。 IMP 在瑞士和世界任何地方均未获得营销授权。
护理标准
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其他：队列B标准治疗
干预第1周： - 无干预 - 随机分组后开始免疫化疗 此后
新辅助治疗采用Keynote-522方案（标准治疗）- 24周 帕博利珠单抗每3周一次，联合：
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护理标准
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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原发肿瘤 (ypT0/Tis) 和受影响淋巴结 (ypN0) 的病理完全缓解 (pCR)。
大体时间：在手术后肿瘤评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 27 至 30 周。
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pCR 需要满足以下两个标准： 原发肿瘤中无浸润性乳腺癌（允许非浸润性乳腺残留） ypT0/Tis 受影响淋巴结中无浸润性乳腺癌 ypN0 主要终点将根据切除的患者组进行分析。 终点根据当地病理学家的评估进行评估。 |
在手术后肿瘤评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 27 至 30 周。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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乳房中的 pCR（分别为侵入式和原位式，仅侵入式）
大体时间：在手术后肿瘤评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 27 至 30 周。
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原发肿瘤中无浸润性乳腺癌且无原位乳腺癌 ypT0 受影响淋巴结中无浸润性乳腺癌 ypN0 将根据切除的患者组来分析终点。
终点根据当地病理学家的评估进行评估。
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在手术后肿瘤评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 27 至 30 周。
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淋巴结 pCR
大体时间：在手术后肿瘤评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 27 至 30 周。
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原发肿瘤中无浸润性乳腺癌且无原位乳腺癌 ypT0 受影响淋巴结中无浸润性乳腺癌 ypN0 将根据切除的患者组来分析终点。
终点根据当地病理学家的评估进行评估。
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在手术后肿瘤评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 27 至 30 周。
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非 pCR 模式
大体时间：在手术后肿瘤评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 27 至 30 周。
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剩余肿瘤中的图案例如是可见的圆形或肿瘤边界、月形残余肿瘤、坏死海中的肿瘤岛、从主肿瘤辐射到周围组织的肿瘤条纹、单个肿瘤细胞（例如在小叶肿瘤中）。 该终点将根据切除患者组中原发肿瘤（原发肿瘤中的任何侵袭性癌症）未达到 pCR 的患者子集进行分析。 |
在手术后肿瘤评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 27 至 30 周。
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根据 RECIST v1.1 的总体反应
大体时间：最后一次 SOC 治疗后 1 至 4 周以及手术前，队列 A 估计为治疗开始后 27 至 30 周，队列 B 为治疗开始后 25 至 28 周。
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总体缓解 (OR) 定义为与根据 RECIST v1.1 评估的基线 MRI 相比，最后一次术前肿瘤评估中的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。 在队列 A 的患者子集中，还将评估第二次注射和免疫化疗开始之间从基线到 MRI 的变化。 RECIST v1.1 的标准。 将经过一项修改后使用：仍将针对该终点测量/评估注射的病变。 理由：对于大部分患者来说，注射病变将是唯一的肿瘤病变（cT2-4、cN0），或者它将包含大部分肿瘤负荷（在 cN1 病例中）。 因此，不评估该病变将导致许多患者无法达到该终点。 该终点将基于 FAS（完整分析集）进行分析。 |
最后一次 SOC 治疗后 1 至 4 周以及手术前，队列 A 估计为治疗开始后 27 至 30 周，队列 B 为治疗开始后 25 至 28 周。
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使用两个垂直直径的放射学肿瘤反应
大体时间：最后一次 SOC 治疗后 1 至 4 周以及手术前，对于队列 A 估计为治疗开始后 27 至 30 周，对于队列 B 为治疗开始后 25 至 28 周。
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二维评估仅针对乳房中最大的（注射的）原发肿瘤（不是卫星病变，也不是淋巴结）进行：我们使用 MRI 中测量的最大直径及其在同一 MRI 图像中的垂直第二直径。 两个直径相乘。 最后一次术前 MRI 中的放射学肿瘤反应定义如下：
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最后一次 SOC 治疗后 1 至 4 周以及手术前，对于队列 A 估计为治疗开始后 27 至 30 周，对于队列 B 为治疗开始后 25 至 28 周。
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无事件生存（EFS）
大体时间：)：从随机分组之日起至感兴趣事件发生之日止，最多为手术后 3 年。
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EFS 定义为从随机化到发生以下任何事件（以先发生者为准）的时间：
该终点将根据 FAS 进行分析。 |
)：从随机分组之日起至感兴趣事件发生之日止，最多为手术后 3 年。
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确定性手术时的保乳手术（BCS）率
大体时间：在手术日期，队列 A 估计为治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 为治疗开始后 27 至 30 周。
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根治性手术时患有 BCS 的患者比例。
该终点将根据切除的患者组进行分析。
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在手术日期，队列 A 估计为治疗开始后 29 至 32 周，队列 B 为治疗开始后 27 至 30 周。
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治疗后乳房切除术转为 BSC，腋窝淋巴结清扫术 (ALND) 转为前哨淋巴结清扫术 (SLND) 或定制腋窝手术 (TAS)
大体时间：在术前跨学科肿瘤委员会评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 26 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 24 至 30 周
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该终点定义为从基线时的预期乳房切除术到最终手术时间点的 BCS 或从 ALND 到 SLND 或 TAS 的变化。 将根据注册时预计进行乳房切除术或 ALND 的切除患者组中的患者亚组进行分析。 |
在术前跨学科肿瘤委员会评估之日，队列 A 估计在治疗开始后 26 至 32 周，队列 B 估计在治疗开始后 24 至 30 周
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Ursina Zürrer, MD、Kantonsspital Winterthur KSW
- 研究主任：Markus Joerger, Prof、Hoch Health Ostschweiz, Kantonsspital St. Gallen
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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