INT230-6 intratumoral suivi d'une immunochimiothérapie néoadjuvante chez les patients atteints de TNBC précoce. INVINCIBLE-4-SAKK
INT230-6 intratumoral suivi d'une immunochimiothérapie néoadjuvante chez des patients atteints d'un cancer du sein triple négatif précoce (TNBC). Un essai clinique ouvert de phase 2 randomisé à deux cohortes. INVINCIBLE-4-SAKK
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le cancer du sein triple négatif (CSTN) pose des défis importants en raison de son agressivité, de ses taux de rechute élevés et de sa mortalité accrue. L'étude Keynote-522 a révélé une incidence de 19,6 % d'événements de survie sans événement (EFS) chez les patients TNBC à un stade précoce sur 39 mois. L’obtention d’une réponse pathologique complète (pCR) et l’élimination des ganglions lymphatiques positifs sont des facteurs pronostiques cruciaux.
L'IMP INT230-6 est une combinaison des agents chimiothérapeutiques cisplatine et vinblastine, ainsi que d'une molécule qui facilite leur distribution dans le tissu tumoral. INT230-6, actuellement en essai clinique, a démontré sa capacité à induire jusqu'à 95 % de nécrose dans les tumeurs du cancer du sein T2 et il a été observé qu'il stimule l'activation immunitaire systémique pendant la période entre le diagnostic et la chirurgie. De plus, des résultats prometteurs ont été observés chez sept patientes atteintes d'un cancer du sein réfractaire, entraînant une diminution des taux de Ki67 et une survie globale médiane de 12 mois.
Des essais cliniques terminés et en cours aux États-Unis, incluant 91 patients et un essai de fenêtre d'opportunité, démontrent l'innocuité et l'activité précoce de l'INT230-6, à la fois seul et avec des inhibiteurs de point de contrôle comme le pembrolizumab et l'ipilimumab, en particulier dans les cas résistants.
Sur la base des résultats positifs, il sera évalué dans le cadre de cet essai clinique, la sécurité et l'activité clinique précoce de l'INT230-6 chez les premiers patients atteints de TNBC, répondant ainsi aux besoins médicaux élevés et non satisfaits dans ce sous-type difficile.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jana Musilova, PhD
- Numéro de téléphone: +41 31 389 91 91
- E-mail: trials@swisscancerinstitute.ch
Lieux d'étude
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Lyon, France, 69008
- Recrutement
- Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard
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Contact:
- Olivier Tredan
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Contact:
- Olivier Tredan, MD
- Numéro de téléphone: +33 4 78 78 26 44
- E-mail: olivier.tredan@lyon.unicancer.fr
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Aarau, Suisse, 5000
- Résilié
- Tumor Zentrum Aarau
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Basel, Suisse, 4058
- Recrutement
- St. Claraspital
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Chercheur principal:
- Thomas Schmid, MD
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Contact:
- Corinne Cescato, MD
- Numéro de téléphone: +41 61 685 83 67
- E-mail: Corinne.Cescato-Wenger@claraspital.ch
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Bellinzona, Suisse, 6500
- Recrutement
- EOC - IOSI Ospedale regionale Bellinzona e valli - San Giovanni
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Contact:
- Lorenzo Rossi, MD
- Numéro de téléphone: +41 91 811 85 77
- E-mail: lorenzo.rossi@eoc.ch
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Chercheur principal:
- Lorenzo Rossi, MD
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Chur, Suisse, 7000
- Recrutement
- Kantonsspital Graubünden
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Contact:
- Michael Schwitter, MD
- Numéro de téléphone: +41 81 256 75 68
- E-mail: michael.schwitter@ksgr.ch
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Chercheur principal:
- Michael Schwitter, MD
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Liestal, Suisse, 4410
- Recrutement
- Kantonsspital Baselland
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Contact:
- Marcus Vetter, MD
- Numéro de téléphone: +41 61 925 2715
- E-mail: marcus.vetter@ksbl.ch
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Chercheur principal:
- Marcus Vetter, MD
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Sankt Gallen, Suisse, 9007
- Recrutement
- HOCH Health Ostschweiz
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Chercheur principal:
- Markus Jörger, MD
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Contact:
- Markus Jörger, MD
- Numéro de téléphone: +41 76 559 10 70
- E-mail: markus.joerger@h-och.ch
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Sankt Gallen, Suisse, 9016
- Résilié
- TBZO - Tumor- & Brustzentrum Ostschweiz
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Winterthur, Suisse, 8401
- Recrutement
- Kantonsspital Winterthur
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Contact:
- Ursina Zürrer, MD
- Numéro de téléphone: +41 52 266 25 83
- E-mail: ursina.zuerrer@ksw.ch
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Chercheur principal:
- Ursina Zürrer, MD
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Zurich, Suisse, 8091
- Recrutement
- Universitätsspital Zürich - Klinik für Gynäkologie
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Contact:
- Isabell Witzel, Prof
- Numéro de téléphone: +41 43 253 64 05
- E-mail: isabell.witzel@usz.ch
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Chercheur principal:
- Isabell Witzel, Prof
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé écrit conformément à la loi spécifique au pays et aux réglementations ICH GCP E6 (R2) avant l'enregistrement et avant toute procédure spécifique à l'essai.
- TNBC non métastatique localement avancé nouvellement diagnostiqué histologiquement, non traité auparavant, tel que défini par les directives les plus récentes de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologist (CAP).
- Les étapes suivantes selon la stadification selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) pour les critères de stadification du cancer du sein version 8 sont inclus : cT2-4c N0-3 M0.
- Les tumeurs primitives multifocales et multicentriques sont autorisées et la tumeur au stade T le plus avancé doit être utilisée pour évaluer l'éligibilité. En cas de maladie multifocale ou multicentrique, le TNBC doit être confirmé pour chaque foyer.
- Maladie mesurable du sein avec au moins une lésion d'un diamètre ≥ 2 cm évaluable selon RECIST v1.1, visible en échographie et injectable.
- Sujet masculin ou féminin Âge ≥ 18 ans.
- Statut de performance ECOG 0-1
Fonction médullaire adéquate (l'administration de G-CSF, d'EPO et/ou de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant l'enregistrement n'est pas autorisée) :
- nombre de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
- nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/L
- hémoglobine ≥ 90 g/L
Fonction hépatique adéquate :
- bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, ou bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
- AST et ALT ≤ 2,5 x LSN,
- Albumine 30 ≥ g/L
- Lactate déshydrogénase (LDH) <2,5 LSN
- Fonction rénale adéquate : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 (selon la formule CKD-EPI ou créatinine sérique ≤ 1,5x LSN.
- Fonction cardiaque adéquate : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par échocardiographie (ECHO)
Fonction de coagulation adéquate :
- INR ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant
- aPTT ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant
- Si le patient reçoit un traitement anticoagulant, le médecin traitant doit déterminer que le traitement anticoagulant peut être arrêté au moins 24 heures avant l'injection.
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace, ne sont ni enceintes ni allaitantes et acceptent de ne pas devenir enceintes pendant le traitement d'essai et jusqu'à 6 mois après la dernière dose d'INT230-6 ou de traitement standard. Un test de grossesse négatif avant l'inclusion dans l'essai est requis pour toutes les femmes en âge de procréer. (www.swissmedicinfo.ch).
- Les hommes s'engagent à ne pas donner de sperme ni à engendrer d'enfant pendant le traitement d'essai et jusqu'à 6 mois après la dernière dose d'INT230-6 ou le traitement standard (www.swissmedicinfo.ch).
Critère d'exclusion:
- Cancer du sein inflammatoire cT4d
- Les sous-types histologiques suivants de TNBC sont exclus : carcinome adénoïde kystique classique, carcinome sécrétoire, carcinome adénosquameux de bas grade, carcinome à grandes cellules à polarité inversée, métaplasique de haut grade.
- Antécédents de tumeur maligne invasive ≤ 3 ans avant la signature du consentement éclairé (sauf cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité ou cancer du col de l'utérus in situ)
- Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée, radiothérapie ou agent anti-PD-L1 pour un cancer du sein antérieur ou un carcinome canalaire in situ (CCIS) du même côté.
- Cancer du sein bilatéral concomitant
- Traitement concomitant avec tout autre médicament expérimental pour un diagnostic récent de cancer du sein dans un autre essai clinique.
- Maladie cardiovasculaire sévère ou incontrôlée (insuffisance cardiaque congestive NYHA II ou IV ; angine de poitrine instable, antécédents d'infarctus du myocarde et de syndrome coronarien aigu nécessitant la pose d'un stent/pontage au cours des six derniers mois, arythmies graves nécessitant un traitement médicamenteux (à l'exception d'une fibrillation auriculaire ou d'un syndrome supraventriculaire paroxystique). tachycardie), allongement significatif de l'intervalle QT, hypertension incontrôlée.
- Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection chronique active par le virus de l'hépatite C ou de l'hépatite B ou toute infection systémique active incontrôlée nécessitant un traitement antimicrobien par voie intraveineuse (iv).
- Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (par exemple, avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par exemple, traitement hormonal substitutif par hormones thyroïdiennes, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
- Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumopathie actuelle.
- Antécédents connus de tuberculose.
- Antécédents connus de greffe allogénique d’organe ou de cellules souches.
- Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'enregistrement.
- Diagnostic de déficit immunitaire, utilisation concomitante ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription, à l'exception des corticoïdes locaux (intranasaux, topiques et inhalés), ou des corticoïdes systémiques qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticoïde équivalent à dose, et la prémédication pour la chimiothérapie.
- Anticoagulation concomitante avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K (par ex. phenprocoumone), les inhibiteurs du facteur Xa (par ex. rivaroxaban, apixaban), inhibiteurs directs de la thrombine (par ex. dabigatran) ou des inhibiteurs plaquettaires/agents antiplaquettaires qui ne peuvent être arrêtés 24 heures avant l'administration d'INT230-6. L'aspirine (jusqu'à 300 mg/jour) est autorisée.
- Tout médicament concomitant contre-indiqué pour une utilisation avec le médicament d'essai selon la brochure de l'investigateur (IB) et le traitement d'immuno-chimiothérapie selon les informations approuvées sur le produit.
- Hypersensibilité connue au médicament d'essai ou à l'un des composants du médicament d'essai ou du traitement d'immuno-chimiothérapie.
- Toute autre condition médicale, psychiatrique, psychologique, familiale ou géographique sous-jacente grave qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec la stadification, le traitement et le suivi prévus, affecter l'observance du patient ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement. .
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte A expérimentale
Intervention 1 semaine : - 1 injection d'INT230-6 dans la tumeur primitive du sein Ensuite
Thérapie néoadjuvante comme Keynote-522 (Standard de soins) - 24 semaines Pembrolizumab q3W en combinaison avec
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INT230-6 est une formulation composée d'une molécule amphiphile exclusive améliorant la pénétration cellulaire, le 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoate, également appelé SHAO, combiné avec du cisplatine et du sulfate de vinblastine. L'IMP est sans autorisation de mise sur le marché en Suisse et partout dans le monde.
Norme de soins
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Autre: Cohort B Soins Standards
Semaine 1 de l'intervention : - Aucune intervention - début de l'immunochimiothérapie après randomisation Par la suite
Thérapie néoadjuvante selon Keynote-522 (Soins standard) - 24 semaines Pembrolizumab q3W en combinaison avec
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Norme de soins
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse pathologique complète (pCR) dans la tumeur primitive (ypT0/Tis) et les ganglions lymphatiques affectés (ypN0).
Délai: A la date de l'évaluation tumorale après chirurgie, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Les deux critères suivants doivent être remplis pour le pCR : Pas de cancer du sein invasif dans la tumeur primitive (résidus mammaires non invasifs autorisés) ypT0/Tis Pas de cancer du sein invasif dans les ganglions lymphatiques affectés ypN0 Le critère d'évaluation principal sera analysé en fonction de l'ensemble des patients réséqués. Le critère d'évaluation est évalué selon l'évaluation du pathologiste local. |
A la date de l'évaluation tumorale après chirurgie, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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pCR (respectivement invasif et in situ, uniquement invasif) dans le sein
Délai: A la date de l'évaluation tumorale après chirurgie, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Pas de cancer du sein invasif et in situ dans la tumeur primitive ypT0 Pas de cancer du sein invasif dans les ganglions lymphatiques affectés ypN0 Le critère d'évaluation sera analysé en fonction de l'ensemble des patients réséqués.
Le critère d'évaluation est évalué selon l'évaluation du pathologiste local.
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A la date de l'évaluation tumorale après chirurgie, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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pCR dans les ganglions lymphatiques
Délai: A la date de l'évaluation tumorale après chirurgie, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Pas de cancer du sein invasif et in situ dans la tumeur primitive ypT0 Pas de cancer du sein invasif dans les ganglions lymphatiques affectés ypN0 Le critère d'évaluation sera analysé en fonction de l'ensemble des patients réséqués.
Le critère d'évaluation est évalué selon l'évaluation du pathologiste local.
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A la date de l'évaluation tumorale après chirurgie, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Modèle de non PCR
Délai: A la date de l'évaluation tumorale après chirurgie, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Le motif dans la tumeur restante est par exemple un cercle visible ou une bordure tumorale, une tumeur résiduelle en forme de lune, des îlots de tumeur dans une mer de nécrose, des stries tumorales irradiant de la tumeur principale vers les tissus environnants, des cellules tumorales uniques (par exemple dans une tumeur lobulaire). Ce critère d'évaluation sera analysé en fonction du sous-ensemble de patients de l'ensemble de patients réséqués qui n'ont pas obtenu de pCR dans la tumeur primitive (tout cancer invasif dans la tumeur primitive). |
A la date de l'évaluation tumorale après chirurgie, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Réponse globale selon RECIST v1.1
Délai: 1 à 4 semaines après le dernier traitement SOC et avant la chirurgie, estimé à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 25 à 28 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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La réponse globale (OR) est définie comme une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) lors de la dernière évaluation tumorale préopératoire par rapport à l'IRM de base évaluée selon RECIST v1.1. Dans le sous-ensemble de patients de la cohorte A, le changement entre la ligne de base et l'IRM entre la 2ème injection et le début de l'immunchimiothérapie sera évalué. Les critères pour RECIST v1.1. sera utilisé avec une modification : la lésion injectée sera toujours mesurée/évaluée pour ce critère de jugement. Justification : Pour une grande proportion de patients, la lésion injectée sera la seule lésion tumorale (cT2-4, cN0) ou elle contiendra la majorité de la charge tumorale (dans les cas cN1). Par conséquent, ne pas évaluer cette lésion entraînerait la perte de nombreux patients pour ce critère d’évaluation. Ce point final sera analysé sur la base du FAS (Full Analysis Set). |
1 à 4 semaines après le dernier traitement SOC et avant la chirurgie, estimé à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 25 à 28 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Réponse tumorale radiologique utilisant deux diamètres perpendiculaires
Délai: 1 à 4 semaines après le dernier traitement SOC et avant la chirurgie, estimé à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et 25 à 28 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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L'évaluation bidimensionnelle n'est effectuée que pour la plus grosse tumeur primitive (injectée) du sein (pas de lésions satellites ni de ganglions lymphatiques) : nous utilisons le plus grand diamètre mesuré en IRM et son deuxième diamètre perpendiculaire dans la même image IRM. Les deux diamètres sont multipliés. La réponse radiologique de la tumeur lors de la dernière IRM préopératoire est définie comme suit :
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1 à 4 semaines après le dernier traitement SOC et avant la chirurgie, estimé à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et 25 à 28 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Survie sans événement (EFS)
Délai: ) : De la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement d'intérêt jusqu'à 3 ans après la chirurgie.
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L'EFS est défini comme le temps écoulé entre la randomisation et l'un des événements suivants, selon la première éventualité :
Ce point final sera analysé sur la base du FAS. |
) : De la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement d'intérêt jusqu'à 3 ans après la chirurgie.
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Taux de chirurgie mammaire conservatrice (BCS) au moment de la chirurgie définitive
Délai: A la date de l'intervention chirurgicale, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Proportion de patients atteints de BCS au moment de la chirurgie définitive.
Ce critère d'évaluation sera analysé en fonction de l'ensemble des patients réséqués.
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A la date de l'intervention chirurgicale, estimée à 29 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 27 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Conversion de l'intention de mastectomie en BSC et de dissection des ganglions lymphatiques axillaires (ALND) en dissection des ganglions lymphatiques sentinelles (SLND) ou de chirurgie axillaire sur mesure (TAS) après le traitement
Délai: À la date de l'évaluation préopératoire du comité interdisciplinaire des tumeurs, estimée à 26 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 24 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Ce critère d'évaluation est défini comme le passage d'une mastectomie prévue au départ à un BCS au moment de la chirurgie définitive ou d'un ALND à un SLND ou un TAS. Il sera analysé en fonction du sous-groupe de patients de l'ensemble de patients réséqués pour lesquels une mastectomie ou ALND était prévue lors de l'enregistrement. |
À la date de l'évaluation préopératoire du comité interdisciplinaire des tumeurs, estimée à 26 à 32 semaines après le début du traitement pour la cohorte A et à 24 à 30 semaines après le début du traitement pour la cohorte B.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Ursina Zürrer, MD, Kantonsspital Winterthur KSW
- Directeur d'études: Markus Joerger, Prof, Hoch Health Ostschweiz, Kantonsspital St. Gallen
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SAKK 66/22
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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