口服补充剂与透明质酸浸润治疗肩袖肌腱病的比较

背景 肩痛是一种普遍症状，主要影响成年人群，发病率约为每 1000 人 19 人，患病率范围为 7% 至 26%，尤其影响女性 (1, 2)。 肩部疼痛的主要原因是肩袖病理，其特征是夜间疼痛和无力，特别是在肩部外旋和抬高运动期间，归因于肩袖组织的过度负荷。 这些症状通常会导致残疾和功能障碍 (3, 4)。

肩袖病理学的病因似乎是多因素的，通常与慢性年龄相关退化有关，其特征是合成胶原蛋白的能力降低、自由基水平增加和分解代谢活动增强 (5)。 肌腱病表现出广泛的结构变化，包括肌腱细胞凋亡增加、胶原纤维崩解导致 I 型胶原蛋白减少、III 型胶原蛋白增加导致 I/III 胶原蛋白比例逆转以及无效的新血管生成 (6)。

由于肌腱病主要代表一种退行性疾病，其中炎症成分发挥次要作用，因此当前的治疗策略主要集中在再生方法上 (8)。 虽然关节内可的松疗法历来被用来减轻肩袖损伤引起的疼痛，但其对肌腱胶原蛋白的潜在有害影响限制了其长期疗效，使得可的松疗法仅在短期内有益 (7)。

相反，使用透明质酸（HA）进行关节内治疗肩袖损伤似乎有望减轻疼痛并改善肩部功能。 Osti 等人的综述分析了 11 项研究，共涉及 1102 名患者。 这些研究中使用了低至中等分子量的透明质酸，通过解剖标志或超声引导进行渗透，针对关节内或肩峰下部位。 此外，还报告了罕见的轻微副作用（例如注射部位疼痛或轻微的迷走神经效应），但没有出现过敏反应的情况。

透明质酸 (HA) 是一种碳水化合物，特别是粘多糖，天然存在于所有生物体中。 当未与其他分子结合时，它会与水结合，从而产生坚硬的粘性“果冻状”质量。 HA 是滑液的组成部分，对于关节软骨保护至关重要，并且构成肌腱细胞外基质的重要部分 (10)。

注射到关节后，HA 会减少细胞因子诱导的反应并减少滑膜炎症，最终缓解疼痛并增强关节功能。 值得注意的是，临床前体外和体内研究表明，外源性腱周 HA 具有抑制成纤维细胞活性并减少巨噬细胞促炎 M1 激活状态的能力 (11)。

还报道了改善润滑、软骨保护和增强滑液特性的观察结果 (12)。 此外，HA 促进肌腱细胞再生，调节 I/III 型胶原蛋白的比例，并减轻细胞凋亡和受损的血管生成 (13)。

值得注意的是，在大多数研究中，HA 并不是直接注射到退化的肌腱中，而是注射到关节间隙附近和/或关节间隙中。 虽然可以推测滑液的改变可能对肌腱本身产生积极影响，但临床改善可能次要于对经常与该病相关的伴随关节病的有利影响，这仍然是合理的(14)。

膳食补充胶原蛋白和透明质酸的基本原理：

肌腱主要包含细胞，主要是成腱细胞以及内皮细胞和一些软骨细胞，以及蛋白聚糖，特别是核心蛋白聚糖和透明质酸，以及胶原蛋白，主要是 I 型。 肌腱具有高度组织化的细胞外基质，其中胶原蛋白分子组装成丝状胶原原纤维（由微原纤维形成），进一步聚集形成胶原纤维，即主要结构成分 (15)。

各种评论评估了口服胶原蛋白补充剂在增强肌腱结构方面的有效性。 特别是，Hijlkema 等人的综述强调，一些研究已经证明胶原蛋白肽补充剂在预防和治疗肌腱病方面具有良好的临床意义，尽管仍缺乏确凿的证据 (16)。 另一项评论表明，补充胶原蛋白和体育锻炼可以显着影响疼痛缓解、横截面积增加和肌腱厚度 (17)。 从关节角度来看，补充胶原蛋白可以增强活动能力和功能，同时减轻疼痛 (18)。

主要研究口服补充透明质酸对关节的影响。 例如，它被发现可以有效减轻膝关节患者的疼痛并提高生活质量，并在 2 个月内观察到持续效果 (19)。 此外，口服HA和胶原蛋白的联合给药已被证明可以改善前十字韧带重建后患者的功能恢复，共振成像的证据表明新韧带的成熟度得到改善(20)。

实验设计 为了进行这项研究，我们将从 Santa Lucia 基金会的门诊招募 50 名肩袖损伤患者。 参与该项目的诊所的理疗师将向登记者解释该研究并获得他们的知情同意。

入组患者将接受皮质类固醇的浸润治疗（曲安奈德 40 毫克，1 瓶 - Kenacort®，BRISTOL-MYERS SQUIBB S.r.l.）。

招募的理疗师在与患者达成一致后，并遵守与安全性和临床拟人化特征相关的良好临床实践标准，将决定是否继续口服补充剂（第 1 组 - G1 组）或关节内注射透明质酸（第 1 组）治疗。 2 - G2) (21)。

实验组 (G1) 将在入组后第二天开始服用名为 Tendogenial® (B2Pharma S.r.l.) 的补充剂。 该补充剂含有胶原蛋白、透明质酸、维生素 C 和锰。 在 28 天的时间里，G1 的参与者每天都会服用一瓶 Tendogenial®。

第 2 组 (G2) 将接受三次 Hyalotend® (Fidia) 关节内注射，这是一种通过在缓冲盐水中细菌发酵获得的钠盐透明质酸 (500-730 kDa) 的粘稠溶液。 注射将在没有超声引导的情况下使用预装的 20 mg/2 ml 注射器进行。 给药途径将通过后路途径进行关节内给药。

建议参与者仅根据需要服用扑热息痛以缓解疼痛。 此外，他们将被指示在研究期间不要接受物理治疗。 任何在研究期间接受物理治疗或接受其他镇痛治疗的参与者都将被排除在统计分析之外。

纳入标准：

持续肩痛至少持续 2 个月，保守治疗（非甾体类抗炎药 [NSAID] 和康复）无反应。

超声或 MRI 证据显示肩袖病变但未出现肌腱完全断裂。

肩部主动运动范围 (ROM) 有限。 年龄在30岁到80岁之间。 愿意提供参与研究的知情同意书。

排除标准：

肩部外伤是疼痛的原因。 有肩关节脱位、骨折或既往肩部手术史。 存在表明韧带不稳定的迹象。 严重的肩关节病、粘连性关节囊炎或钙化性肌腱炎。 过去 6 个月内曾接受过皮质类固醇、透明质酸或胶原蛋白浸润治疗。

风湿性疾病或肿瘤性疾病的诊断。 持续使用抗凝剂治疗。 颈神经根病。 怀孕。 有心脏、肾脏或肝脏衰竭史。 认知障碍。

两个研究组都将接受由对治疗组不知情的临床医生使用疼痛和功能量表进行的评估。

除了提供参与研究的知情同意书外，参与者还将签署一份由圣卢西亚基金会准备的专门用于渗透的同意书。 参与者经历的任何不良反应或副作用将被记录和报告。