莱姆神经疏螺旋体病的 64Cu-DOTATATE-PET 成像 (DOTA-LYME)

背景 神经感染的影像学已有详细记录，但由于病原体的异质性而存在一些限制 (1)。 莱姆神经疏螺旋体病 (LNB) 是一种蜱传感染，由伯氏疏螺旋体复合体 (Bb) 引起，是神经系统最常见的细菌感染之一 (2)。 由于气候和环境变化，整个欧洲蜱传疾病的发病率不断增加(3)，在丹麦，年发病率估计为 3-4/100,000 (4, 5)。 成人主要表现为自限性亚急性疼痛性脑膜神经根炎、淋巴细胞性脑膜炎和/或颅神经麻痹(6, 7)，急性脑炎、脊髓炎等中枢神经系统受累症状罕见(8)。 随着时间的推移，大多数 Bb 感染病例被认为可以自行消退 (9, 10)，但抗生素可以通过根除病原体来加速这一过程，并降低晚期感染播散和持续症状的风险 (11)。 对抗生素的反应可能很慢，但大多数患者报告治疗后症状明显改善 (12)，但也有一部分患者报告出现持续的残留症状，包括疲劳、疼痛或认知障碍，研究表明，晚期诊断和治疗开始时的症状负担会增加出现这些症状的风险 (2, 13)。

如果尽早开始抗生素治疗，LNB 的预后非常好，因此早期诊断和开始治疗至关重要。

由于血浆中没有标记物可用于诊断或追踪 LNB，因此 LNB 的诊断基于临床症状、脑脊液 (CSF) 中白细胞计数升高以及鞘内特异性 Bb 抗体产生的检测。 然而，Bb 血清学在确认活动性疾病和监测疾病活动性以及对抗生素治疗的反应的能力方面存在一些缺点。 脑脊液中的 Bb 抗体在神经感染发生几周后首次可检测到，即使在疾病得到良好治疗后，它们也可能持续数年。 此外，症状可能不具有特异性，会随着时间的推移而演变，甚至模仿其他神经系统疾病，可能导致误诊、诊断延误和患者预后降低。 我们最近在丹麦全国前瞻性队列研究中报告了首次医院接触前神经系统症状持续时间的中位时间为 21 天，该研究纳入了 2015 年至 2018 年期间的 194 名 LNB 患者。 目前，监测疾病活动的唯一方法（尽管并不理想）是进行再次腰椎穿刺，这是一种侵入性手术，并不总是可能或成功，并且有 10-20% 发生腰椎穿刺后头痛的风险患者的。

因此，改善诊断（理想情况下是非侵入性的）引起了人们极大的兴趣，而确认活动性疾病和监测治疗效果的新方法是一个重要的研究领域，可能会促进从经验治疗向个性化医疗的转变，并有望改善患者的预后。

非侵入性成像似乎是一个显而易见的解决方案。 我们回顾性研究了CT和MRI在LNB诊断中的价值，发现计算机断层扫描（CT）-头部没有价值，磁共振成像（MRI）-脑/脊柱价值有限（16）。 关于正电子发射断层扫描 (PET) 的使用，感染和炎症成像最常用的配体是放射性标记的葡萄糖类似物氟-18-氟脱氧葡萄糖 (18F-FDG)(17-19)。 然而， 18F-FDG 具有主要局限性，包括特异性低，因为它被任何葡萄糖代谢增加的细胞吸收，包括但不限于白细胞、巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞和巨细胞。 此外，由于正常大脑的葡萄糖消耗较高，因此很难（不可能）在 LNB 中获得足够的对比度，因为炎症主要发生在脑膜中。 事实上，我们已经从LNB的案例中证实了不能使用18F-FDG-PET。 由于这些限制，对其他更具体的靶向放射性配体的需求尚未得到满足，以改善传染病的成像，例如传染病。 LNB 和邻近的炎症反应。

巨噬细胞是诊断更具体的感染（特别是 LNB）的潜在且有前途的目标。 巨噬细胞具有抗炎特性和高吞噬活性，它们不仅参与早期免疫反应，而且只要感染活跃就存在。 巨噬细胞的激活可以通过循环生物标志物可溶性 CD163 来监测，LNB 中的鞘内炎症不会导致正常感染参数的任何或仅非常微妙的外周可测量变化，即使是像 LNB 那样高度活跃但局部的感染。 由于激活的巨噬细胞过度表达生长抑素受体亚型 2 (sstr2)，因此可以使用配体 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N'',N''' 通过针对 sstr2 的 PET 成像来可视化巨噬细胞的活性-四乙酸]-d-Phe1，Tyr3-奥曲酸（DOTATATE）。 在 Rigshospitalet，由教授领导。 作为当前项目的联合研究员，我们最近开发了 64Cu-DOTATATE，其物理半衰期为 12.7 小时（相对于 1 小时），与现有 68Ga 标记的相比，理论（正电子范围）空间分辨率提高了 4 倍示踪剂。 这些特征是先决条件。 因此，我们在一项临床前试验中发现，64Cu-DOTATATE 能够非侵入性地检测和监测莱姆关节炎小鼠模型中的莱姆疏螺旋体病，并且需要延迟成像（注射后 3 小时之后，最好是 24 小时）在 Bb 感染图像中获得良好的目标与背景比。

在人类中，我们之前证明 64Cu-DOTATATE-PET 可以在动脉内膜切除术之前在体内观察动脉粥样硬化、颈动脉斑块中的巨噬细胞。 对切​​除鼠疫的基因表达分析表明 CD163 基因表达与 PET 示踪剂摄取之间存在密切相关性，证实可视化的确实是巨噬细胞。

在这项 64Cu-DOTATATE 前瞻性观察队列研究中，我们希望纳入总共 50 名临床怀疑患有 LNB 的患者。 我们将比较临床疑似且脑脊液验证的 LNB 患者与临床疑似未经脑脊液验证的患者，研究 64Cu-DOTATATE-PET 的诊断价值。 我们进一步希望通过包括治疗后 6 个月的随访、比较患者来探讨生物标志物 sCD163、NfL 和 Tau 是否有助于 LNB 的诊断，以及 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI 是否具有预后价值有持续症状的患者与无持续症状的患者。 我们假设从 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI 以及生物标志物 sCD163 和 NfL 获得的信息可以改善 LNB 的诊断。 我们还假设 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI 将能够通过添加预后信息和持续症状的风险来促进患者的随访。 因此，64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI 在 LNB 诊断检查中的应用有望带来更精确的诊断和风险评估。