64Cu-DOTATATE-PET-beeldvorming voor Lyme-neuroborreliose (DOTA-LYME)

Achtergrond Beeldvorming van neuro-infecties is goed gedocumenteerd, maar kent verschillende beperkingen vanwege de heterogeniteit van pathogenen (1). Lyme-neuroborreliose (LNB) is een door teken overgedragen infectie, veroorzaakt door het Borrelia burgdorferi sensu lato-complex (Bb) en een van de meest voorkomende bacteriële infecties van het zenuwstelsel (2). Als gevolg van klimaatveranderingen en veranderingen in het milieu neemt de incidentie van door teken overgedragen ziekten in heel Europa toe(3). In Denemarken wordt de jaarlijkse incidentie geschat op 3-4/100.000 (4, 5). Volwassenen manifesteren zich voornamelijk als een zelflimiterende subacute pijnlijke meningoradiculitis, lymfatische meningitis en/of hersenzenuwverlamming (6, 7). Symptomen van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel zoals acute encefalitis en myelitis zijn zeldzaam (8). Men denkt dat de meeste gevallen van Bb-infectie na verloop van tijd vanzelf verdwijnen (9, 10), maar antibiotica versnellen het proces door de ziekteverwekker uit te roeien en verminderen het risico op verspreide late infectie en aanhoudende symptomen (11). De respons op antibiotica kan langzaam zijn, maar de meerderheid van de patiënten meldt een duidelijke verbetering van de symptomen na de behandeling (12). Een deel van de patiënten meldt echter aanhoudende restsymptomen te ervaren, waaronder vermoeidheid, pijn of cognitieve stoornissen, en studies hebben gesuggereerd dat laattijdige diagnose en de last van de symptomen op het moment dat de behandeling wordt gestart, verhogen het risico op deze symptomen (2, 13).

Als de behandeling met antibiotica zo vroeg mogelijk wordt gestart, heeft LNB een zeer goede prognose. Een vroege diagnose en het starten van de behandeling zijn daarom van het allergrootste belang.

Omdat er geen markers in plasma kunnen worden gebruikt om LNB te diagnosticeren of te volgen, is de diagnose van LNB gebaseerd op klinische symptomen in combinatie met een verhoogd aantal witte bloedcellen in het hersenvocht en de detectie van specifieke intrathecale antilichaamproductie van Bb. Bb-serologie heeft echter verschillende nadelen wat betreft het vermogen om actieve ziekte te bevestigen en ziekteactiviteit en respons op behandeling met antibiotica te monitoren. Bb-antilichamen in hersenvocht zijn voor het eerst detecteerbaar weken na het begin van de neuro-infectie en kunnen jarenlang aanhouden, zelfs nadat de ziekte goed is behandeld. Bovendien kunnen de symptomen niet specifiek zijn, in de loop van de tijd evolueren en zelfs andere neurologische ziekten nabootsen, wat mogelijk kan leiden tot een verkeerde diagnose, diagnostische vertraging en een verminderd resultaat voor de patiënt. We hebben onlangs een mediane duur van neurologische symptomen vóór het eerste ziekenhuiscontact van 21 dagen gerapporteerd in een Deense landelijke prospectieve cohortstudie onder 194 LNB-patiënten geïncludeerd tussen 2015-2018. Momenteel is de enige manier om de ziekteactiviteit te monitoren – ook al is dit niet ideaal – het uitvoeren van een nieuwe lumbaalpunctie. Dit is een invasieve procedure, die niet altijd mogelijk of succesvol is en met een risico op hoofdpijn na de lumbale punctie, die zich bij 10-20% ontwikkelt. van de patiënten.

Het verbeteren van de diagnose, idealiter niet-invasief, is daarom van groot belang en nieuwe methoden om actieve ziekten te bevestigen en het effect van de behandeling te monitoren, zijn een belangrijk onderzoeksgebied dat een verschuiving van empirische behandeling naar gepersonaliseerde geneeskunde zou kunnen bevorderen met een verwachte verbetering van de uitkomst voor de patiënt.

Niet-invasieve beeldvorming lijkt een voor de hand liggende oplossing. We hebben retrospectief de waarde van CT en MRI bij de diagnose van LNB bestudeerd en hebben geen waarde gevonden van computertomografie (CT)-hoofd en beperkte waarde van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)-hersenen/wervelkolom (16). Wat betreft het gebruik van positronemissietomografie (PET) is de meest gebruikte ligand voor beeldvorming van infecties en ontstekingen de radioactief gelabelde glucose-analoog, fluor-18-fluordeoxyglucose (18F-FDG)(17-19). 18F-FDG heeft echter grote beperkingen, waaronder een lage specificiteit, omdat het wordt opgenomen door elke cel met een verhoogd glucosemetabolisme, inclusief maar niet beperkt tot leukocyten, macrofagen, monocyten, lymfocyten en reuzencellen. Omdat de normale hersenen een hoge glucoseconsumptie hebben, is het bovendien moeilijk (onmogelijk) om voldoende contrast in LNB te verkrijgen, omdat de ontsteking voornamelijk in de hersenvliezen zit. We hebben inderdaad bevestigd uit gevallen van LNB waarbij 18F-FDG-PET niet kon worden gebruikt. Vanwege deze beperkingen bestaat er een onvervulde behoefte aan andere, meer specifieke, gerichte radioliganden om de beeldvorming van infectieziekten, b.v. LNB en de aangrenzende ontstekingsreactie.

Macrofagen zijn een potentieel en veelbelovend doelwit voor de diagnose van meer specifieke infecties en in het bijzonder LNB. Macrofagen hebben ontstekingsremmende eigenschappen met een hoge fagocytische activiteit, en zijn niet alleen betrokken bij de vroege immuunrespons, maar blijven aanwezig zolang de infectie actief is. Macrofaagactivatie kan worden gevolgd door de circulerende biomarker oplosbaar CD163, de intrathecale ontsteking in LNB leidt niet tot enige of slechts zeer subtiele perifere meetbare veranderingen van normale infectieuze parameters, zelfs bij zeer actieve maar gelokaliseerde infectie zoals bij LNB. Omdat geactiveerde macrofagen somatostatinereceptorsubtype 2 (sstr2) tot overexpressie brengen, kan de activiteit van macrofagen worden gevisualiseerd door PET-beeldvorming gericht op sstr2 met behulp van de ligand 1,4,7,10-tetraazacyclododecaan-N,N',N'',N''' -tetra-azijnzuur]-d-Phe1,Tyr3-octreotaat (DOTATATE). Bij Rigshospitalet en onder leiding van prof. Andreas Kjaer, mede-onderzoeker van het huidige project, hebben we onlangs 64Cu-DOTATATE ontwikkeld met een fysieke halfwaardetijd van 12,7 uur (vs. 1 uur) en een viervoudig betere theoretische (positronbereik) ruimtelijke resolutie vergeleken met bestaande 68Ga-gelabelde tracers. Deze kenmerken zijn een voorwaarde. Dienovereenkomstig ontdekten we in een preklinisch onderzoek dat 64Cu-DOTATATE in staat was om op niet-invasieve wijze Lyme-borreliose te detecteren en te monitoren in een muizenmodel van Lyme-artritis en dat vertraagde beeldvorming, later dan 3 uur en idealiter 24 uur na de injectie, noodzakelijk was. om goede doel-achtergrondverhoudingen te verkrijgen in afbeeldingen van Bb-infectie.

Bij mensen hebben we eerder aangetoond dat 64Cu-DOTATATE-PET macrofagen in vivo kon visualiseren in atherosclerotische plaques in de halsslagader voorafgaand aan endarteriëctomie. Analyse van genexpressie op de uitgesneden plagen toonde een nauwe correlatie aan tussen CD163-genexpressie en opname van PET-tracer, wat bevestigde dat het inderdaad macrofagen waren die werden gevisualiseerd.

In deze prospectieve, observationele cohortstudie met 64Cu-DOTATATE willen we in totaal 50 patiënten includeren die klinisch verdacht worden van LNB. We zullen de diagnostische waarde van 64Cu-DOTATATE-PET onderzoeken door klinisch verdachte en CSF-geverifieerde LNB-patiënten te vergelijken met klinisch verdachte patiënten zonder CSF-verificatie. We willen verder onderzoeken of de biomarkers sCD163, NfL en Tau kunnen bijdragen aan de diagnostiek van LNB, en of 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI een prognostische waarde heeft door een vervolgbezoek 6 maanden na de behandeling op te nemen, waarbij patiënten worden vergeleken. met aanhoudende symptomen naar patiënten zonder aanhoudende symptomen. Onze hypothese is dat de informatie verkregen uit 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI en de biomarkers sCD163 en NfL de diagnostiek van LNB kunnen verbeteren. We veronderstellen ook dat 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI kan bijdragen aan de follow-up van patiënten door prognostische informatie en het risico op aanhoudende symptomen toe te voegen. De toepassing van 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI bij het diagnostisch onderzoek van LNB zou dus naar verwachting leiden tot een nauwkeurigere diagnose en risicobeoordeling.