64Cu-DOTATATE-PET-kuvantaminen Lymen neuroborrelioosiin (DOTA-LYME)

Tausta Neuroinfektioiden kuvantaminen on hyvin dokumentoitua, mutta siihen liittyy useita rajoituksia, jotka johtuvat patogeenien heterogeenisyydestä (1). Lymen neuroborrelioosi (LNB) on puutiaisten välittämä infektio, jonka aiheuttaa Borrelia burgdorferi sensu lato -kompleksi (Bb) ja joka on yksi yleisimmistä hermoston bakteeri-infektioista (2). Ilmaston ja ympäristön muutoksista johtuen puutiaisten levittämien tautien ilmaantuvuus lisääntyy kaikkialla Euroopassa(3), Tanskassa vuosittain ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 3-4/100 000 (4, 5). Aikuiset ilmenevät pääasiassa itsestään ohimenevänä subakuutina kivuliaana meningoradikuliitina, lymfosyyttisenä aivokalvontulehduksena ja/tai kallohermon halvauksena (6, 7), keskushermoston oireet, kuten akuutti enkefaliitti ja myeliitti, ovat harvinaisia ​​(8). Ajan myötä useimpien Bb-infektioiden uskotaan paranevan itsestään (9, 10), mutta antibiootit nopeuttavat prosessia hävittämällä taudinaiheuttajan ja vähentävät leviävän myöhäisen infektion ja jatkuvien oireiden riskiä (11). Vaste antibiooteille voi olla hidasta, mutta suurin osa potilaista ilmoittaa oireiden huomattavasta paranemisesta hoidon jälkeen (12), osa potilaista ilmoittaa kuitenkin kokevansa pysyviä jäännösoireita, kuten väsymystä, kipua tai kognitiivisia häiriöitä, ja tutkimukset ovat osoittaneet, että myöhään diagnoosi ja oireiden aiheuttama taakka hoidon aloittamisen yhteydessä lisäävät näiden oireiden riskiä (2, 13).

Jos antibioottihoito aloitetaan mahdollisimman varhain, LNB:llä on erittäin hyvä ennuste, joten varhainen diagnoosi ja hoidon aloittaminen ovat ensiarvoisen tärkeitä.

Koska LNB:n diagnosoimiseen tai seuraamiseen ei voida käyttää plasmassa olevia markkereita, LNB:n diagnoosi perustuu kliinisiin oireisiin yhdistettynä kohonneeseen valkosolujen määrään aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ja spesifisen Bb:n intratekaalisen vasta-ainetuotannon havaitsemiseen. Bb-serologialla on kuitenkin useita haittoja kyvyssä vahvistaa aktiivinen sairaus ja seurata taudin aktiivisuutta ja vastetta antibioottihoitoon. Bb-vasta-aineet CSF:ssä ovat havaittavissa ensimmäisen kerran viikkoja hermoinfektion alkamisen jälkeen, ja ne voivat säilyä vuosia, vaikka tauti on hoidettu hyvin. Lisäksi oireet voivat olla epäspesifisiä, kehittyä ajan myötä ja jopa jäljitellä muita neurologisia sairauksia, mikä saattaa johtaa virheelliseen diagnoosiin, diagnoosin viivästymiseen ja heikentyneeseen potilaan lopputulokseen. Raportoimme äskettäin neurologisten oireiden mediaanikestoksi ennen ensimmäistä sairaalakontaktia 21 päivää Tanskan valtakunnallisessa prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, jossa oli mukana 194 LNB-potilasta vuosina 2015–2018. Tällä hetkellä ainoa tapa seurata sairauden aktiivisuutta - vaikkakaan ei ihanteellista - on tehdä uudelleen lannepunktio, joka on invasiivinen toimenpide, joka ei aina ole mahdollista tai onnistunut ja johon liittyy lannepunktion jälkeisen päänsäryn riski, jota kehittyy 10-20 %. potilaista.

Diagnoosin parantaminen, mieluiten ei-invasiivisesti, on siksi erittäin kiinnostava, ja uudet menetelmät aktiivisen taudin vahvistamiseksi ja hoidon vaikutuksen seuraamiseksi ovat tärkeä tutkimusala, joka voi edistää siirtymistä empiirisesta hoidosta yksilölliseen lääketieteeseen, jolloin odotettavissa oleva parannus potilaiden lopputulokseen.

Ei-invasiivinen kuvantaminen näyttää ilmeiseltä ratkaisulta. Olemme retrospektiivisesti tutkineet TT:n ja MRI:n arvoa LNB:n diagnosoinnissa emmekä löytäneet tietokonetomografian (CT) -pään arvoa eikä magneettikuvauksen (MRI) - aivojen/selkärangan arvoa (16). Mitä tulee positroniemissiotomografian (PET) käyttöön, yleisimmin käytetty ligandi infektio- ja tulehduskuvauksessa on radioleimattu glukoosianalogi, fluori-18-fluorodeoksiglukoosi (18F-FDG)(17-19). 18F-FDG:llä on kuitenkin suuria rajoituksia, mukaan lukien alhainen spesifisyys, koska sen ottavat vastaan ​​kaikki solut, joilla on lisääntynyt glukoosiaineenvaihdunta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, leukosyytit, makrofagit, monosyytit, lymfosyytit ja jättiläissolut. Lisäksi, koska normaalit aivot kuluttavat runsaasti glukoosia, LNB:ssä on vaikeaa (mahdotonta) saada riittävää kontrastia, koska tulehdus on pääasiassa aivokalvoissa. Olemme todellakin vahvistaneet tapauksista, joissa LNB:ssä oli 18F-FDG-PET, jota ei voitu käyttää. Näistä rajoituksista johtuen on olemassa tyydyttämätön tarve muille, spesifisemmille, kohdistetuille radioligandeille parantamaan tartuntatautien kuvantamista, mm. LNB ja viereinen tulehdusvaste.

Makrofagit ovat potentiaalinen ja lupaava kohde spesifisempien infektioiden ja erityisesti LNB:n diagnosoinnissa. Makrofageilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia, joilla on korkea fagosyyttinen aktiivisuus, ja ne eivät ole vain mukana varhaisessa immuunivasteessa, vaan ne ovat läsnä niin kauan kuin infektio on aktiivinen. Makrofagien aktivaatiota voidaan tarkkailla kiertävällä biomarkkeriliukoisella CD163:lla, intratekaalinen tulehdus LNB:ssä ei johda minkäänlaisiin tai vain hyvin hienovaraisiin perifeerisiin mitattavissa oleviin muutoksiin normaaleissa infektioparametreissa edes erittäin aktiivisella mutta paikallisella infektiolla, kuten LNB:ssä. Koska aktivoidut makrofagit yli-ilmentävät somatostatiinireseptorin alatyyppiä 2 (sstr2), makrofagien aktiivisuus voidaan visualisoida PET-kuvauksella, joka kohdistuu sstr2:een käyttämällä ligandia 1,4,7,10-tetraatsasyklododekaani-N,N',N'',N'''. -tetraetikkahappo]-d-Phe1,Tyr3-oktreotaatti (DOTATATE). Rigshospitaletissa ja johtajana prof. Andreas Kjaer, nykyisen projektin toinen tutkija, kehitimme äskettäin 64Cu-DOTATATE:n, jonka fyysinen puoliintumisaika on 12,7 tuntia (vs. 1 tunti) ja 4 kertaa parempi teoreettinen (positronialue) spatiaalinen resoluutio verrattuna nykyiseen 68Ga-merkittyyn. merkkiaineet. Nämä ominaisuudet ovat edellytys. Näin ollen havaitsimme esikliinisessä tutkimuksessa, että 64Cu-DOTATATE pystyi ei-invasiivisesti havaitsemaan ja seuraamaan Lymen borrelioosia Lymen niveltulehduksen hiirimallissa ja että viivästynyt kuvantaminen, myöhemmin kuin 3 tuntia ja mieluiten 24 tuntia injektion jälkeen, oli tarpeen. saadakseen hyvät kohde-tausta-suhteet Bb-infektiokuvissa.

Ihmisillä osoitimme aiemmin, että 64Cu-DOTATATE-PET pystyi visualisoimaan makrofageja in vivo ateroskleroottisissa kaulavaltimon plakeissa ennen endarterektomiaa. Geeniekspression analyysi leikatuista rutoista osoitti läheisen korrelaation CD163-geenin ilmentymisen ja PET-merkkiaineen oton välillä, mikä vahvisti, että makrofagit todellakin visualisoitiin.

Tähän prospektiiviseen havainnolliseen kohorttitutkimukseen 64Cu-DOTATATElla haluamme ottaa mukaan yhteensä 50 potilasta, joilla on kliinisesti epäilty LNB:tä. Tutkimme 64Cu-DOTATATE-PET:n diagnostista arvoa vertaamalla kliinisesti epäiltyjä ja CSF-varmennettuja LNB-potilaita kliinisesti epäiltyihin potilaisiin ilman CSF-varmennusta. Haluamme lisäksi tutkia, voivatko biomarkkerit sCD163, NfL ja Tau edistää LNB:n diagnostiikkaa ja onko 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI:llä prognostista arvoa sisällyttämällä siihen seurantakäynnin 6 kuukautta hoidon jälkeen vertaamalla potilaita. jatkuvilla oireilla potilaille, joilla ei ole pysyviä oireita. Oletamme, että 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI:stä ja biomarkkereista sCD163 ja NfL saadut tiedot voivat parantaa LNB:n diagnostiikkaa. Oletamme myös, että 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI pystyy edistämään potilaiden seurantaa lisäämällä ennustetietoa ja jatkuvien oireiden riskiä. 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI:n käyttö LNB:n diagnostisessa työssä johtaisi siten odotetusti tarkempaan diagnoosiin ja riskinarviointiin.