64Cu-DOTATATE-PET-Bildgebung für Lyme-Neuroborreliose (DOTA-LYME)

Hintergrund Die Bildgebung von Neuroinfektionen ist gut dokumentiert, allerdings mit einigen Einschränkungen aufgrund der Heterogenität der Krankheitserreger (1). Die Lyme-Neuroborreliose (LNB) ist eine durch Zecken übertragene Infektion, die durch Borrelia burgdorferi sensu lato complex (Bb) verursacht wird und zu den häufigsten bakteriellen Infektionen des Nervensystems gehört (2). Aufgrund von Klima- und Umweltveränderungen nimmt die Inzidenz von durch Zecken übertragenen Krankheiten in ganz Europa zu (3), in Dänemark wird die jährliche Inzidenz auf 3-4/100.000 geschätzt (4, 5). Bei Erwachsenen manifestiert sich die Krankheit hauptsächlich als selbstlimitierende subakute schmerzhafte Meningoradikulitis, lymphatische Meningitis und/oder Hirnnervenparese (6, 7). Symptome einer ZNS-Beteiligung wie akute Enzephalitis und Myelitis sind selten (8). Man geht davon aus, dass die meisten Fälle von Bb-Infektionen im Laufe der Zeit von selbst verschwinden (9, 10). Antibiotika beschleunigen jedoch den Prozess, indem sie den Erreger ausrotten, und verringern das Risiko einer disseminierten Spätinfektion und anhaltender Symptome (11). Die Reaktion auf Antibiotika kann langsam sein, aber die Mehrheit der Patienten berichtet von einer deutlichen Besserung der Symptome nach der Behandlung (12). Ein Teil der Patienten berichtet jedoch, dass sie anhaltende Restsymptome wie Müdigkeit, Schmerzen oder kognitive Störungen verspüren, und Studien haben darauf hingewiesen, dass dies erst spät der Fall ist Die Diagnosestellung und die Belastung durch die Symptome zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns erhöhen das Risiko dieser Symptome (2, 13).

Wenn eine antibiotische Behandlung so früh wie möglich eingeleitet wird, hat LNB eine sehr gute Prognose, eine frühzeitige Diagnose und Behandlungseinleitung sind daher von größtem Interesse.

Da zur Diagnose oder Verfolgung von LNB keine Marker im Plasma verwendet werden können, basiert die Diagnose von LNB auf klinischen Symptomen in Kombination mit einer erhöhten Anzahl weißer Blutkörperchen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und dem Nachweis einer spezifischen intrathekalen Bb-Antikörperproduktion. Allerdings hat die Bb-Serologie mehrere Nachteile hinsichtlich der Fähigkeit, eine aktive Erkrankung zu bestätigen und die Krankheitsaktivität sowie das Ansprechen auf eine Antibiotikabehandlung zu überwachen. Bb-Antikörper im Liquor sind erstmals Wochen nach Beginn der Neuroinfektion nachweisbar und können auch nach guter Behandlung der Krankheit jahrelang bestehen bleiben. Darüber hinaus können die Symptome unspezifisch sein, sich im Laufe der Zeit entwickeln und sogar andere neurologische Erkrankungen imitieren, was möglicherweise zu Fehldiagnosen, diagnostischen Verzögerungen und schlechteren Ergebnissen für den Patienten führt. Wir berichteten kürzlich über eine mittlere Dauer neurologischer Symptome vor dem ersten Krankenhauskontakt von 21 Tagen in einer landesweiten prospektiven Kohortenstudie in Dänemark mit 194 LNB-Patienten, die zwischen 2015 und 2018 eingeschlossen wurden. Derzeit besteht die einzige – wenn auch nicht ideale – Möglichkeit zur Überwachung der Krankheitsaktivität in der Durchführung einer erneuten Lumbalpunktion. Hierbei handelt es sich um einen invasiven Eingriff, der nicht immer möglich oder erfolgreich ist und bei dem das Risiko von Kopfschmerzen nach der Lumbalpunktion besteht, die bei 10–20 % auftreten. der Patienten.

Die Verbesserung der Diagnose, idealerweise nicht-invasiv, ist daher von großem Interesse und neue Methoden zur Bestätigung aktiver Krankheiten und zur Überwachung der Wirkung der Behandlung sind ein wichtiges Forschungsgebiet, das einen Übergang von der empirischen Behandlung zur personalisierten Medizin mit erwarteter Verbesserung des Patientenergebnisses fördern könnte.

Nicht-invasive Bildgebung scheint eine naheliegende Lösung zu sein. Wir haben retrospektiv den Wert von CT und MRT bei der Diagnose von LNB untersucht und festgestellt, dass die Computertomographie (CT) des Kopfes keinen Wert und die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns/Wirbelsäulen nur einen begrenzten Wert hat (16). Was den Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) betrifft, so ist der am häufigsten verwendete Ligand für die Bildgebung von Infektionen und Entzündungen das radioaktiv markierte Glucose-Analogon Fluor-18-Fluordesoxyglucose (18F-FDG) (17-19). Allerdings weist 18F-FDG erhebliche Einschränkungen auf, einschließlich einer geringen Spezifität, da es von jeder Zelle mit erhöhtem Glukosestoffwechsel aufgenommen wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Leukozyten, Makrophagen, Monozyten, Lymphozyten und Riesenzellen. Da das normale Gehirn außerdem einen hohen Glukoseverbrauch aufweist, ist es schwierig (unmöglich), einen ausreichenden Kontrast im LNB zu erzielen, da die Entzündung hauptsächlich in den Hirnhäuten auftritt. Tatsächlich haben wir Fälle von LNB bestätigt, bei denen 18F-FDG-PET nicht verwendet werden konnte. Aufgrund dieser Einschränkungen besteht ein ungedeckter Bedarf an anderen, spezifischeren, zielgerichteten Radioliganden zur Verbesserung der Bildgebung von Infektionskrankheiten, z. B. LNB und die damit verbundene Entzündungsreaktion.

Makrophagen sind ein potenzielles und vielversprechendes Ziel für die Diagnose spezifischerer Infektionen und insbesondere von LNB. Makrophagen haben entzündungshemmende Eigenschaften mit hoher phagozytischer Aktivität und sind nicht nur an der frühen Immunantwort beteiligt, sondern auch so lange vorhanden, wie die Infektion aktiv ist. Die Makrophagenaktivierung kann durch den zirkulierenden Biomarker lösliches CD163 überwacht werden. Die intrathekale Entzündung bei LNB führt selbst bei hochaktiver, aber lokalisierter Infektion wie bei LNB zu keiner oder nur zu sehr geringfügigen peripher messbaren Veränderungen der normalen Infektionsparameter. Da aktivierte Makrophagen den Somatostatinrezeptor-Subtyp 2 (sstr2) überexprimieren, kann die Aktivität von Makrophagen durch PET-Bildgebung, die auf sstr2 abzielt, unter Verwendung des Liganden 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'' sichtbar gemacht werden. -Tetraessigsäure]-d-Phe1,Tyr3-octreotat (DOTATATE). Am Rigshospitalet und unter der Leitung von Prof. Andreas Kjaer, Mitforscher des aktuellen Projekts, haben wir kürzlich 64Cu-DOTATATE mit einer physikalischen Halbwertszeit von 12,7 Stunden (im Vergleich zu 1 Stunde) und einer vierfach besseren theoretischen (Positronenreichweite) räumlichen Auflösung im Vergleich zu bestehendem 68Ga-markiertem entwickelt Tracer. Diese Eigenschaften sind Voraussetzung. Dementsprechend haben wir in einer vorklinischen Studie herausgefunden, dass 64Cu-DOTATATE in der Lage war, Lyme-Borreliose in einem Mausmodell der Lyme-Arthritis nicht-invasiv zu erkennen und zu überwachen, und dass eine verzögerte Bildgebung, später als 3 Stunden und idealerweise 24 Stunden nach der Injektion, notwendig war um gute Ziel-Hintergrund-Verhältnisse in Bildern einer Bb-Infektion zu erhalten.

Beim Menschen haben wir zuvor gezeigt, dass 64Cu-DOTATATE-PET Makrophagen in vivo in atherosklerotischen Karotisplaques vor der Endarteriektomie sichtbar machen kann. Die Genexpressionsanalyse der herausgeschnittenen Schädlinge zeigte eine enge Korrelation zwischen der CD163-Genexpression und der PET-Tracer-Aufnahme und bestätigte, dass es sich tatsächlich um Makrophagen handelte, die sichtbar gemacht wurden.

In dieser prospektiven Beobachtungskohortenstudie mit 64Cu-DOTATATE möchten wir insgesamt 50 Patienten mit klinischem Verdacht auf LNB einschließen. Wir werden den diagnostischen Wert von 64Cu-DOTATATE-PET untersuchen, indem wir klinisch verdächtige und Liquor-verifizierte LNB-Patienten mit klinisch verdächtigen Patienten ohne Liquor-Verifizierung vergleichen. Wir möchten außerdem untersuchen, ob die Biomarker sCD163, NfL und Tau zur Diagnose von LNB beitragen können und ob 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRT einen prognostischen Wert haben, indem wir eine Nachuntersuchung 6 Monate nach der Behandlung einschließen und Patienten vergleichen mit anhaltenden Symptomen bis hin zu Patienten ohne anhaltende Symptome. Wir gehen davon aus, dass die durch 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRT gewonnenen Informationen und die Biomarker sCD163 und NfL die Diagnostik von LNB verbessern können. Wir gehen auch davon aus, dass 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRT zur Nachsorge von Patienten beitragen kann, indem es prognostische Informationen hinzufügt und das Risiko anhaltender Symptome verringert. Die Anwendung von 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRT in der diagnostischen Abklärung von LNB würde daher voraussichtlich zu einer genaueren Diagnose und Risikobewertung führen.