ライム神経ボレリア症に対する 64Cu-DOTATATE-PET イメージング (DOTA-LYME)

背景 神経感染症の画像化については十分に文書化されていますが、病原体の不均一性によりいくつかの制限があります (1)。 ライム神経ボレリア症 (LNB) は、ボレリア ブルグドルフェリ センスラト コンプレックス (Bb) によって引き起こされるダニ媒介感染症であり、神経系で最も蔓延している細菌感染症の 1 つです (2)。 気候や環境の変化により、ダニ媒介性疾患の発生率はヨーロッパ全土で増加しており(3)、デンマークの年間発生率は10万人に3～4人と推定されています(4、5)。 成人では主に、自然治癒性の亜急性有痛性髄膜炎、リンパ球性髄膜炎および/または脳神経麻痺として症状が現れますが(6、7)、急性脳炎や脊髄炎などのCNS関与の症状はまれです(8)。 Bb 感染のほとんどの症例は時間の経過とともに自然に治癒すると考えられていますが (9, 10)、抗生物質は病原体を根絶することでプロセスを加速し、晩期感染の播種と持続的な症状のリスクを軽減します (11)。 抗生物質に対する反応は遅い場合がありますが、大多数の患者は治療後の症状の顕著な改善を報告しており(12)、一部の患者は疲労、痛み、認知障害などの持続的な残存症状を経験していると報告しており、研究では治療の遅れが示唆されています。診断と治療開始時の症状の負担により、これらの症状のリスクが増加します(2、13)。

抗生物質による治療ができるだけ早く開始された場合、LNB の予後は非常に良好であるため、早期の診断と治療の開始が最も重要です。

LNB の診断や経過観察に血漿中のマーカーを使用できないため、LNB の診断は、脳脊髄液 (CSF) 中の白血球数の上昇と組み合わせた臨床症状と、特異的な Bb くも膜下腔内抗体産生の検出に基づいて行われます。 しかし、Bb 血清学には、活動性疾患を確認し、疾患の活動性と抗生物質治療に対する反応をモニタリングする能力において、いくつかの欠点があります。 CSF中のBb抗体は、神経感染症の発症から数週間後に初めて検出可能となり、疾患が十分に治療された後でも数年間持続する可能性があります。 さらに、症状は非特異的であり、時間の経過とともに進行し、他の神経疾患を模倣することさえあり、誤診、診断の遅れ、患者の転帰の低下を引き起こす可能性があります。 我々は最近、2015年から2018年の間に194人のLNB患者を対象としたデンマーク全国前向きコホート研究で、最初の病院連絡までの神経症状の持続期間中央値が21日であることを報告した。 現在、疾患の活動性を監視する唯一の方法は、理想的ではありませんが、再腰椎穿刺を行うことです。これは侵襲的な処置であり、常に可能または成功するわけではなく、10～20% で発生する腰椎穿刺後の頭痛のリスクがあります。患者の。

したがって、理想的には非侵襲的な診断の改善は非常に興味深いものであり、進行中の疾患を確認し、治療の効果を監視するための新しい方法は、経験的治療から患者の転帰の改善が期待される個別化医療への移行を促進する可能性がある重要な研究分野である。

非侵襲的イメージングは​​明白な解決策であるように思われます。 我々は、LNB の診断における CT と MRI の価値を遡及的に研究しましたが、コンピュータ断層撮影 (CT) の頭部には価値がなく、磁気共鳴画像法 (MRI) の脳/脊椎の価値は限られていることがわかりました (16)。 陽電子放出断層撮影法 (PET) の使用に関して、感染症および炎症イメージングに最も一般的に使用されるリガンドは、放射性標識グルコース類似体であるフッ素-18-フルオロデオキシグルコース (18F-FDG) (17-19) です。 しかし、18F-FDGは、白血球、マクロファージ、単球、リンパ球、巨細胞を含むがこれらに限定されない、グルコース代謝が増加したあらゆる細胞に取り込まれるため、特異性が低いなどの大きな制限があります。 さらに、正常な脳はグルコース消費量が多いため、炎症が主に髄膜にあるため、LNB では十分なコントラストを得ることが困難（不可能）です。 実際、18F-FDG-PETを搭載したLNBでは使用できないことが事例から確認されております。 これらの制限により、感染症のイメージングを向上させるために、他のより特異的な標的放射性リガンドに対する満たされていないニーズが存在します。 LNB とそれに隣接する炎症反応。

マクロファージは、より特異的な感染症、特に LNB を診断するための潜在的かつ有望な標的です。 マクロファージは、高い貪食活性を備えた抗炎症特性を備えており、初期の免疫応答に関与するだけでなく、感染が活発である限り存在します。 マクロファージの活性化は、循環バイオマーカー可溶性CD163によってモニタリングでき、LNBにおけるくも膜下腔内炎症は、LNBのような高度に活動的ではあるが局所的な感染であっても、正常な感染パラメーターの測定可能な末梢の変化をまったく引き起こさないか、または非常にわずかな変化しか引き起こさない。 活性化マクロファージはソマトスタチン受容体サブタイプ 2 (sstr2) を過剰発現するため、マクロファージの活性は、リガンド 1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N'',N''' を使用して sstr2 をターゲットとする PET イメージングによって視覚化できます。 -四酢酸]-d-Phe1,Tyr3-オクトレオテート（DOTATATE）。 Rigshospitaletで、教授が率いています。 現在のプロジェクトの共同研究者である Andreas Kjaer 氏は、物理的半減期が 12.7 時間 (対 1 時間) で、既存の 68Ga 標識と比較して 4 倍優れた理論的 (陽電子範囲) 空間分解能を備えた 64Cu-DOTATATE を最近開発しました。トレーサー。 これらの特性は前提条件です。 したがって、我々は前臨床試験で、64Cu-DOTATATE がライム関節炎のマウスモデルにおいてライムボレリア症を非侵襲的に検出および監視できること、および注射後 3 時間以降、理想的には 24 時間後の遅延画像化が必要であることを発見しました。 Bb 感染の画像で良好なターゲット対バックグラウンド比を取得します。

ヒトにおいて、我々は以前、64Cu-DOTATATE-PETが動脈内膜切除術の前にアテローム性動脈硬化症の頸動脈プラーク内のマクロファージを生体内で視覚化できることを実証しました。 切除されたペストの遺伝子発現分析により、CD163 遺伝子発現と PET トレーサー取り込みとの間に密接な相関があることが実証され、視覚化されたのは確かにマクロファージであることが確認されました。

64Cu-DOTATATEを用いたこの前向き観察コホート研究では、臨床的にLNBが疑われる合計50人の患者を対象にしたいと考えています。 我々は、臨床的に疑いがありCSFが確認されたLNB患者と、CSFが確認されていない臨床的に疑いのある患者を比較して、64Cu-DOTATATE-PETの診断価値を調査する予定である。 さらに、バイオマーカー sCD163、NfL、およびタウが LNB の診断に寄与する可能性があるかどうか、および 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI に予後価値があるかどうかを、治療後 6 か月後のフォローアップ訪問を含めて患者を比較することで検討したいと考えています。症状が持続する患者から症状が持続しない患者まで。 我々は、64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI とバイオマーカー sCD163 および NfL から得られた情報が LNB の診断を改善できると仮説を立てています。 また、64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI が予後情報と持続症状のリスクを追加することで患者の追跡調査に貢献できるという仮説も立てています。 したがって、LNB の診断精密検査における 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI の適用は、より正確な診断とリスク評価につながることが期待されます。