Imágenes con 64Cu-DOTATATE-PET para la neuroborreliosis de Lyme (DOTATATE-LYME)

Antecedentes La obtención de imágenes de neuroinfecciones está bien documentada, aunque con varias restricciones debido a la heterogeneidad de los patógenos (1). La neuroborreliosis de Lyme (LNB) es una infección transmitida por garrapatas, causada por el complejo sensu lato (Bb) de Borrelia burgdorferi y se encuentra entre las infecciones bacterianas más prevalentes del sistema nervioso (2). Debido a los cambios climáticos y ambientales, la incidencia de enfermedades transmitidas por garrapatas está aumentando en toda Europa(3), en Dinamarca la incidencia anual se estima en 3-4/100.000 (4, 5). En adultos se manifiesta principalmente como meningoradiculitis dolorosa subaguda y autolimitada, meningitis linfocítica y/o parálisis de pares craneales (6, 7); los síntomas de afectación del SNC, como encefalitis aguda y mielitis, son raros (8). Con el tiempo, se cree que la mayoría de los casos de infección por Bb se resuelven por sí solos (9, 10); sin embargo, los antibióticos aceleran el proceso al erradicar el patógeno y reducen el riesgo de infección tardía diseminada y síntomas persistentes (11). La respuesta a los antibióticos puede ser lenta, pero la mayoría de los pacientes informan una marcada mejoría de los síntomas después del tratamiento (12); sin embargo, una proporción de pacientes informa experimentar síntomas residuales persistentes, como fatiga, dolor o alteraciones cognitivas, y los estudios han sugerido que El diagnóstico y la carga de síntomas en el momento del inicio del tratamiento aumentan el riesgo de estos síntomas (2, 13).

Si el tratamiento antibiótico se inicia lo antes posible, la BNL tiene muy buen pronóstico, por lo que el diagnóstico precoz y el inicio del tratamiento son de suma importancia.

Como no se pueden utilizar marcadores en plasma para diagnosticar o seguir la LNB, el diagnóstico de LNB se basa en los síntomas clínicos en combinación con un recuento elevado de glóbulos blancos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la detección de la producción intratecal de anticuerpos Bb específicos. Sin embargo, la serología Bb tiene varias desventajas en la capacidad de confirmar la enfermedad activa y monitorear la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento con antibióticos. Los anticuerpos Bb en el LCR se detectan por primera vez semanas después del inicio de la neuroinfección y pueden persistir durante años incluso después de que la enfermedad haya sido bien tratada. Además, los síntomas pueden ser inespecíficos, evolucionar con el tiempo e incluso imitar otras enfermedades neurológicas, lo que podría dar lugar a diagnósticos erróneos, retrasos en el diagnóstico y resultados reducidos para el paciente. Recientemente informamos una duración media de los síntomas neurológicos antes del primer contacto hospitalario de 21 días en un estudio de cohorte prospectivo a nivel nacional danés de 194 pacientes con LNB incluidos entre 2015 y 2018. Actualmente, la única forma de controlar la actividad de la enfermedad, aunque no es la ideal, es realizar una nueva punción lumbar, que es un procedimiento invasivo, no siempre posible o exitoso y con riesgo de dolor de cabeza postpunción lumbar que se desarrolla en un 10-20%. de los pacientes.

Por lo tanto, mejorar el diagnóstico, idealmente de forma no invasiva, es de gran interés y los nuevos métodos para confirmar la enfermedad activa y monitorear el efecto del tratamiento son un importante campo de investigación que podría promover un cambio del tratamiento empírico a la medicina personalizada con la mejora esperada en el resultado del paciente.

Las imágenes no invasivas parecen una solución obvia. Hemos estudiado retrospectivamente el valor de la TC y la RM en el diagnóstico de LNB y no encontramos ningún valor de la tomografía computarizada (CT) de cabeza y el valor limitado de la resonancia magnética (MRI) de cerebro/columna (16). Con respecto al uso de la tomografía por emisión de positrones (PET), el ligando más comúnmente utilizado para la obtención de imágenes de infección e inflamación es el análogo de glucosa radiomarcado, flúor-18-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG)(17-19). Sin embargo, la 18F-FDG tiene limitaciones importantes, incluida una baja especificidad, ya que es absorbida por cualquier célula con un metabolismo de la glucosa aumentado, incluidos, entre otros, leucocitos, macrófagos, monocitos, linfocitos y células gigantes. Además, como el cerebro normal tiene un alto consumo de glucosa, es difícil (imposible) obtener suficiente contraste en BNL ya que la inflamación se produce principalmente en las meninges. De hecho, hemos confirmado casos de LNB que tenían 18F-FDG-PET que no se podían utilizar. Debido a estas limitaciones, existe una necesidad insatisfecha de otros radioligandos más específicos y dirigidos a mejorar la obtención de imágenes de enfermedades infecciosas, p. LNB y la respuesta inflamatoria adyacente.

Los macrófagos son un objetivo potencial y prometedor para el diagnóstico de infecciones más específicas y, en particular, de LNB. Los macrófagos tienen propiedades antiinflamatorias con alta actividad fagocítica y no sólo participan en la respuesta inmune temprana sino que están presentes mientras la infección está activa. La activación de los macrófagos se puede controlar mediante el biomarcador circulante CD163 soluble; la inflamación intratecal en el LNB no produce cambios periféricos mensurables, o sólo muy sutiles, de los parámetros infecciosos normales, incluso en el caso de una infección altamente activa pero localizada como en el LNB. Como los macrófagos activados sobreexpresan el subtipo 2 del receptor de somatostatina (sstr2), la actividad de los macrófagos se puede visualizar mediante imágenes PET dirigidas a sstr2 utilizando el ligando 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N'',N'' -ácido tetraacético]-d-Phe1,Tyr3-octreotato (DOTATATE). En Rigshospitalet y dirigido por el prof. Andreas Kjaer, coinvestigador del proyecto actual, recientemente desarrollamos 64Cu-DOTATATE con una vida media física de 12,7 horas (frente a 1 hora) y una resolución espacial teórica (rango de positrones) 4 veces mejor en comparación con el 68Ga existente. trazadores. Estas características son un requisito previo. En consecuencia, descubrimos en un ensayo preclínico que 64Cu-DOTATATE pudo detectar y controlar de forma no invasiva la borreliosis de Lyme en un modelo murino de artritis de Lyme y que era necesario retrasar la obtención de imágenes, más tarde de 3 h e idealmente 24 h después de la inyección. para obtener buenas relaciones objetivo-fondo en imágenes de infección por Bb.

En humanos, hemos demostrado previamente que 64Cu-DOTATATE-PET podría visualizar macrófagos in vivo en placas carotídeas ateroscleróticas antes de la endarterectomía. El análisis de la expresión genética en las plagas extirpadas demostró una estrecha correlación entre la expresión del gen CD163 y la captación del trazador PET, lo que confirma que, de hecho, fueron macrófagos los que se visualizaron.

En este estudio de cohorte observacional prospectivo con 64Cu-DOTATATE, deseamos incluir un total de 50 pacientes clínicamente sospechosos de LNB. Investigaremos el valor diagnóstico de 64Cu-DOTATATE-PET comparando pacientes con LNB clínicamente sospechosos y verificados en LCR con pacientes clínicamente sospechosos sin verificación de LCR. Además, deseamos explorar si los biomarcadores sCD163, NfL y Tau pueden contribuir al diagnóstico de LNB, y si 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI tiene un valor pronóstico al incluir una visita de seguimiento 6 meses después tratamiento, comparando pacientes con síntomas persistentes a pacientes sin síntomas persistentes. Presumimos que la información obtenida de 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI y los biomarcadores sCD163 y NfL pueden mejorar el diagnóstico de LNB. También planteamos la hipótesis de que la PET/CT/MRI con 64Cu-DOTATATE podrá contribuir al seguimiento de los pacientes agregando información de pronóstico y el riesgo de síntomas persistentes. Por lo tanto, se espera que la aplicación de 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI en el diagnóstico de LNB conduzca a un diagnóstico y una evaluación de riesgos más precisos.