64Cu-DOTATATE-ПЭТ-визуализация нейроборрелиоза Лайма (DOTA-LYME)

Визуализация нейроинфекций хорошо документирована, однако с некоторыми ограничениями из-за гетерогенности возбудителей (1). Нейроборрелиоз Лайма (ЛНБ) – это клещевая инфекция, вызываемая комплексом Borrelia burgdorferi sensu lato (Bb), которая входит в число наиболее распространенных бактериальных инфекций нервной системы (2). Из-за климатических и экологических изменений заболеваемость клещевыми болезнями растет по всей Европе(3), в Дании годовая заболеваемость оценивается в 3-4/100 000 (4, 5). У взрослых в основном проявляется в виде самокупирующегося подострого болезненного менингорадикулита, лимфоцитарного менингита и/или паралича черепных нервов (6, 7), симптомы поражения ЦНС, такие как острый энцефалит и миелит, встречаются редко (8). Считается, что со временем большинство случаев Bb-инфекции разрешаются самостоятельно (9, 10), однако антибиотики ускоряют этот процесс, уничтожая возбудитель, и снижают риск диссеминированной поздней инфекции и стойких симптомов (11). Реакция на антибиотики может быть медленной, но большинство пациентов сообщают о заметном улучшении симптомов после лечения (12), однако некоторые пациенты сообщают о наличии стойких остаточных симптомов, включая усталость, боль или когнитивные нарушения. Диагностика и тяжесть симптомов на момент начала лечения повышают риск возникновения этих симптомов (2, 13).

Если лечение антибиотиками начато как можно раньше, прогноз LNB очень хороший, поэтому ранняя диагностика и начало лечения имеют первостепенный интерес.

Поскольку никакие маркеры в плазме не могут быть использованы для диагностики или отслеживания LNB, диагноз LNB основывается на клинических симптомах в сочетании с повышенным количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости (СМЖ) и обнаружении специфических интратекальных антител Bb. Однако серология Bb имеет ряд недостатков, связанных с возможностью подтверждения активного заболевания и мониторинга активности заболевания и реакции на лечение антибиотиками. Антитела Bb в спинномозговой жидкости впервые обнаруживаются через несколько недель после начала нейроинфекции и могут сохраняться в течение многих лет даже после того, как заболевание было хорошо вылечено. Кроме того, симптомы могут быть неспецифичными, развиваться с течением времени и даже имитировать другие неврологические заболевания, что может привести к неправильному диагнозу, задержке диагностики и снижению результатов лечения пациентов. Недавно мы сообщили о средней продолжительности неврологических симптомов до первого обращения в больницу в размере 21 дня в датском общенациональном проспективном когортном исследовании 194 пациентов с ЛНБ, включенном в период с 2015 по 2018 год. В настоящее время единственным способом мониторинга активности заболевания, хотя и не идеальным, является выполнение повторной люмбальной пункции, которая является инвазивной процедурой, не всегда возможной или успешной и сопряженной с риском возникновения постлюмбальной пункционной головной боли, которая развивается в 10-20% случаев. пациентов.

Поэтому улучшение диагностики, в идеале неинвазивной, представляет большой интерес, а новые методы подтверждения активного заболевания и мониторинга эффекта лечения являются важной областью исследований, которая может способствовать переходу от эмпирического лечения к персонализированной медицине с ожидаемым улучшением результатов лечения пациентов.

Неинвазивная визуализация кажется очевидным решением. Мы ретроспективно изучили значение КТ и МРТ в диагностике БНБ и не обнаружили никакой ценности компьютерной томографии (КТ) головы и ограниченной ценности магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга/позвоночника (16). Что касается использования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), то наиболее часто используемым лигандом для визуализации инфекций и воспалений является радиоактивно меченный аналог глюкозы, фтор-18-фтордезоксиглюкоза (18F-ФДГ) (17-19). Однако 18F-ФДГ имеет серьезные ограничения, включая низкую специфичность, поскольку он поглощается любой клеткой с повышенным метаболизмом глюкозы, включая, помимо прочего, лейкоциты, макрофаги, моноциты, лимфоциты и гигантские клетки. Кроме того, поскольку нормальный мозг потребляет большое количество глюкозы, трудно (невозможно) получить достаточный контраст в LNB, поскольку воспаление локализуется преимущественно в мозговых оболочках. Действительно, мы подтвердили, что в случаях LNB невозможно было использовать 18F-FDG-PET. Из-за этих ограничений существует неудовлетворенная потребность в других, более специфических радиолигандах направленного действия для улучшения визуализации инфекционных заболеваний, например. LNB и прилегающая воспалительная реакция.

Макрофаги являются потенциальной и многообещающей мишенью для диагностики более специфических инфекций и, в частности, LNB. Макрофаги обладают противовоспалительными свойствами с высокой фагоцитарной активностью и не только участвуют в раннем иммунном ответе, но и присутствуют до тех пор, пока инфекция активна. Активацию макрофагов можно контролировать с помощью циркулирующего биомаркера растворимого CD163, интратекальное воспаление при LNB не приводит к каким-либо или только к очень тонким периферическим измеримым изменениям нормальных инфекционных параметров даже при высокоактивной, но локализованной инфекции, как при LNB. Поскольку активированные макрофаги сверхэкспрессируют подтип 2 рецептора соматостатина (sstr2), активность макрофагов можно визуализировать с помощью ПЭТ-визуализации, нацеленной на sstr2, с использованием лиганда 1,4,7,10-тетраазациклододекан-N,N',N'',N''' -тетрауксусная кислота]-d-Phe1,Tyr3-октреотат (DOTATATE). В Rigshospitalet под руководством проф. Андреас Кьяер, один из исследователей текущего проекта, недавно разработал 64Cu-DOTATATE с физическим периодом полураспада 12,7 часов (по сравнению с 1 часом) и в 4 раза лучшим теоретическим (позитронный диапазон) пространственным разрешением по сравнению с существующим меченным 68Ga трассеры. Эти характеристики являются обязательным условием. Соответственно, в доклиническом исследовании мы обнаружили, что 64Cu-DOTATATE способен неинвазивно выявлять и контролировать Лайм-боррелиоз на мышиной модели Лайм-артрита и что необходима отсроченная визуализация, позднее 3 часов, а в идеале 24 часов после инъекции. для получения хороших соотношений мишени и фона на изображениях инфекции Bb.

Ранее мы продемонстрировали на людях, что 64Cu-DOTATATE-PET может визуализировать макрофаги in vivo в атеросклеротических каротидных бляшках до эндартерэктомии. Анализ экспрессии генов на вырезанных чумах продемонстрировал тесную корреляцию между экспрессией гена CD163 и поглощением индикатора ПЭТ, подтверждая, что действительно визуализировались макрофаги.

В это проспективное наблюдательное когортное исследование с 64Cu-DOTATATE мы хотим включить в общей сложности 50 пациентов с клиническим подозрением на LNB. Мы будем исследовать диагностическую ценность 64Cu-DOTATATE-PET, сравнивая пациентов с клинически подозреваемым и подтвержденным LNB с пациентами с клинически подозрением и без проверки CSF. Мы также хотим выяснить, могут ли биомаркеры sCD163, NfL и Tau способствовать диагностике LNB, и имеет ли 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI прогностическую ценность, включая контрольный визит через 6 месяцев после лечения, сравнивая пациентов с персистирующими симптомами пациентам без персистирующих симптомов. Мы предполагаем, что информация, полученная с помощью 64Cu-DOTATATE ПЭТ/КТ/МРТ и биомаркеров sCD163 и NfL, может улучшить диагностику LNB. Мы также предполагаем, что 64Cu-DOTATATE ПЭТ/КТ/МРТ сможет способствовать наблюдению за пациентами, добавляя прогностическую информацию и риск стойких симптомов. Таким образом, ожидается, что применение 64Cu-DOTATATE ПЭТ/КТ/МРТ в диагностическом исследовании LNB приведет к более точному диагнозу и оценке риска.