Imagerie 64Cu-DOTATATE-PET pour la neuroborréliose de Lyme (DOTA-LYME)

Contexte L'imagerie des neuroinfections est bien documentée, avec toutefois plusieurs restrictions dues à l'hétérogénéité des pathogènes (1). La neuroborréliose de Lyme (LNB) est une infection transmise par les tiques, causée par le complexe Borrelia burgdorferi sensu lato (Bb) et parmi les infections bactériennes les plus répandues du système nerveux (2). En raison des changements climatiques et environnementaux, l'incidence des maladies transmises par les tiques augmente dans toute l'Europe (3). Au Danemark, l'incidence annuelle est estimée à 3-4/100 000 (4, 5). Les adultes se manifestent principalement par une méningoradiculite douloureuse subaiguë spontanément résolutive, une méningite lymphocytaire et/ou une paralysie des nerfs crâniens (6, 7), les symptômes d'atteinte du SNC tels qu'une encéphalite aiguë et une myélite sont rares (8). Au fil du temps, on pense que la plupart des cas d’infection à Bb se résolvent d’eux-mêmes (9, 10), mais les antibiotiques accélèrent le processus en éradiquant l’agent pathogène et réduisent le risque d’infection tardive disséminée et de symptômes persistants (11). La réponse aux antibiotiques peut être lente, mais la majorité des patients signalent une nette amélioration de leurs symptômes après le traitement (12), une proportion de patients signalent cependant éprouver des symptômes résiduels persistants, notamment de la fatigue, des douleurs ou des troubles cognitifs, et des études ont suggéré que des Le diagnostic et le fardeau des symptômes au moment du début du traitement augmentent le risque de ces symptômes (2, 13).

Si un traitement antibiotique est initié le plus tôt possible, le LNB a un très bon pronostic, un diagnostic précoce et une mise en route du traitement sont donc d'un intérêt primordial.

Comme aucun marqueur plasmatique ne peut être utilisé pour diagnostiquer ou suivre le LNB, le diagnostic du LNB repose sur des symptômes cliniques associés à un nombre élevé de globules blancs dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et à la détection d'une production d'anticorps intrathécale spécifique contre Bb. Cependant, la sérologie Bb présente plusieurs inconvénients en termes de capacité à confirmer une maladie active et à surveiller l’activité de la maladie et la réponse au traitement antibiotique. Les anticorps Bb dans le LCR sont détectables pour la première fois quelques semaines après le début de la neuroinfection et peuvent persister pendant des années même après que la maladie a été bien traitée. De plus, les symptômes peuvent être peu spécifiques, évoluer avec le temps et même imiter d’autres maladies neurologiques, entraînant potentiellement des erreurs de diagnostic, des retards de diagnostic et une réduction des résultats pour les patients. Nous avons récemment signalé une durée médiane des symptômes neurologiques avant le premier contact à l'hôpital de 21 jours dans une étude de cohorte prospective nationale danoise portant sur 194 patients LNB inclus entre 2015 et 2018. Actuellement, la seule façon de surveiller l'activité de la maladie - bien que ce ne soit pas idéal - est d'effectuer une ponction re-lombaire, qui est une procédure invasive, pas toujours possible ou réussie et avec un risque de céphalée post-ponction lombaire qui se développe dans 10 à 20 % des cas. des patients.

L'amélioration du diagnostic, idéalement de manière non invasive, présente donc un grand intérêt et de nouvelles méthodes pour confirmer les maladies actives et surveiller l'effet du traitement sont un domaine de recherche important qui pourrait promouvoir le passage du traitement empirique à la médecine personnalisée avec une amélioration attendue des résultats pour les patients.

L’imagerie non invasive semble une solution évidente. Nous avons étudié rétrospectivement la valeur de la tomodensitométrie et de l'IRM dans le diagnostic du LNB et n'avons trouvé aucune valeur de la tomodensitométrie (TDM)-tête et une valeur limitée de l'imagerie par résonance magnétique (IRM)-cerveau/colonne vertébrale (16). Concernant l'utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP), le ligand le plus couramment utilisé pour l'imagerie des infections et de l'inflammation est l'analogue du glucose radiomarqué, le fluor-18-fluorodésoxyglucose (18F-FDG)(17-19). Cependant, le 18F-FDG présente des limites majeures, notamment une faible spécificité, car il est absorbé par toute cellule présentant un métabolisme de glucose accru, notamment les leucocytes, les macrophages, les monocytes, les lymphocytes et les cellules géantes. De plus, comme le cerveau normal a une consommation élevée de glucose, il est difficile (impossible) d’obtenir un contraste suffisant en LNB car l’inflammation se situe principalement au niveau des méninges. En effet, nous avons confirmé à partir de cas de LNB qui possédaient du 18F-FDG-PET ne pouvaient pas être utilisés. En raison de ces limitations, il existe un besoin non satisfait d’autres radioligands ciblés, plus spécifiques, pour améliorer l’imagerie des maladies infectieuses, par ex. LNB et la réponse inflammatoire adjacente.

Les macrophages constituent une cible potentielle et prometteuse pour le diagnostic d’infections plus spécifiques et notamment du LNB. Les macrophages ont des propriétés anti-inflammatoires avec une activité phagocytaire élevée. Ils sont non seulement impliqués dans la réponse immunitaire précoce, mais sont présents aussi longtemps que l'infection est active. L'activation des macrophages peut être surveillée par le biomarqueur circulant soluble CD163, l'inflammation intrathécale dans le LNB ne conduit à aucun changement périphérique mesurable ou très subtil des paramètres infectieux normaux, même en cas d'infection très active mais localisée comme dans le LNB. Comme les macrophages activés surexpriment le sous-type 2 du récepteur de la somatostatine (sstr2), l'activité des macrophages peut être visualisée par imagerie TEP ciblant sstr2 en utilisant le ligand 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N',N'',N''' -acide tétraacétique]-d-Phe1,Tyr3-octréotate (DOTATATE). Au Rigshospitalet et dirigé par le prof. Andreas Kjaer, co-investigateur du projet actuel, nous avons récemment développé du 64Cu-DOTATATE avec une demi-vie physique de 12,7 heures (contre 1 heure) et une résolution spatiale théorique (plage de positons) 4 fois supérieure à celle existante marquée au 68Ga. traceurs. Ces caractéristiques sont un prérequis. En conséquence, nous avons découvert dans un essai préclinique que le 64Cu-DOTATATE était capable de détecter et de surveiller de manière non invasive la borréliose de Lyme dans un modèle murin d'arthrite de Lyme et qu'une imagerie retardée, plus de 3 heures et idéalement 24 heures après l'injection, était nécessaire. pour obtenir de bons ratios cible/arrière-plan dans les images d’infection à Bb.

Chez l'homme, nous avons précédemment démontré que le 64Cu-DOTATATE-PET pouvait visualiser les macrophages in vivo dans les plaques carotidiennes athéroscléreuses avant l'endartériectomie. L'analyse de l'expression génique sur les plaies excisées a démontré une étroite corrélation entre l'expression du gène CD163 et l'absorption du traceur PET, confirmant que ce sont bien les macrophages qui ont été visualisés.

Dans cette étude de cohorte prospective et observationnelle avec 64Cu-DOTATATE, nous souhaitons inclure un total de 50 patients cliniquement suspectés de LNB. Nous étudierons la valeur diagnostique du 64Cu-DOTATATE-PET en comparant les patients LNB cliniquement suspectés et vérifiés par le LCR avec les patients cliniquement suspectés sans vérification du LCR. Nous souhaitons en outre explorer si les biomarqueurs sCD163, NfL et Tau peuvent contribuer au diagnostic du LNB, et si le 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI a une valeur pronostique en incluant une visite de suivi 6 mois après le traitement, en comparant les patients présentant des symptômes persistants aux patients sans symptômes persistants. Nous émettons l'hypothèse que les informations obtenues à partir du 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI et des biomarqueurs sCD163 et NfL peuvent améliorer le diagnostic du LNB. Nous émettons également l'hypothèse que le 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI pourra contribuer au suivi des patients en ajoutant des informations pronostiques et le risque de symptômes persistants. L'application du 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI dans le bilan diagnostique du LNB devrait donc conduire à un diagnostic et une évaluation des risques plus précis.