64Cu-DOTATATE-PET Imaging för Lyme neuroborrelios (DOTA-LYME)

Bakgrund Avbildning av neuroinfektioner är väldokumenterad, dock med flera restriktioner på grund av patogenernas heterogenitet (1). Lyme neuroborrelios (LNB) är en fästingburen infektion, orsakad av Borrelia burgdorferi sensu lato-komplex (Bb) och bland de vanligaste bakteriella infektionerna i nervsystemet (2). På grund av klimat- och miljöförändringar ökar förekomsten av fästingburna sjukdomar i hela Europa(3), i Danmark uppskattas den årliga incidensen till 3-4/100 000 (4, 5). Vuxna visar sig främst som en självbegränsande subakut smärtsam meningoradikulit, lymfocytisk meningit och/eller kranialnervspares (6, 7), symtom på CNS-inblandning såsom akut encefalit och myelit är sällsynta (8). Med tiden tros de flesta fall av Bb-infektion vara självupplösande (9, 10), men antibiotika påskyndar processen genom att utrota patogenen och minskar risken för spridd sen infektion och ihållande symtom (11). Svaret på antibiotika kan vara långsamt, men majoriteten av patienterna rapporterar markant förbättring av symtomen efter behandling (12), en andel av patienterna rapporterar dock att de upplever kvarstående symtom inklusive trötthet, smärta eller kognitiva störningar och studier har visat att sent diagnos och symtombördan vid tidpunkten för behandlingsstart ökar risken för dessa symtom (2, 13).

Om antibiotikabehandling sätts in så tidigt som möjligt har LNB en mycket god prognos, tidig diagnos och behandlingsstart är därför av största intresse.

Eftersom inga markörer i plasma kan användas för att diagnostisera eller följa LNB, baseras diagnosen LNB på kliniska symtom i kombination med förhöjt antal vita blodkroppar i cerebrospinalvätska (CSF) och påvisande av specifik Bb-intratekal antikroppsproduktion. Bb-serologi har dock flera nackdelar i förmågan att bekräfta aktiv sjukdom och övervaka sjukdomsaktivitet och svar på antibiotikabehandling. Bb-antikroppar i CSF är första detekterbara veckorna efter debut av neuroinfektionen och de kan kvarstå i flera år även efter att sjukdomen har behandlats väl. Dessutom kan symtomen vara ospecifika, utvecklas över tiden och till och med efterlikna andra neurologiska sjukdomar som potentiellt kan resultera i feldiagnostik, diagnostisk försening och minskat patientresultat. Vi rapporterade nyligen en medianlängd av neurologiska symtom före första sjukhuskontakt på 21 dagar i en dansk rikstäckande prospektiv kohortstudie av 194 LNB-patienter inkluderade mellan 2015-2018. För närvarande är det enda sättet att övervaka sjukdomsaktivitet - även om det inte är idealiskt - att utföra en återländsk lumbalpunktion, vilket är ett invasivt ingrepp, inte alltid möjligt eller framgångsrikt och med risk för huvudvärk efter lumbalpunktion som utvecklas hos 10-20 %. av patienterna.

Att förbättra diagnostik, helst icke-invasivt, är därför av stort intresse och nya metoder för att bekräfta aktiv sjukdom och övervaka effekten av behandling är ett viktigt forskningsfält som kan främja en övergång från empirisk behandling till personlig medicin med förväntad förbättring av patientresultat.

Icke-invasiv bildbehandling verkar vara en självklar lösning. Vi har retrospektivt studerat värdet av CT och MRT vid diagnos av LNB och funnit inget värde av datoriserad tomografi (CT)-huvud och begränsat värde av magnetisk resonanstomografi (MRT)-Hjärna/ryggrad (16). När det gäller användning av positronemissionstomografi (PET) är den mest använda liganden för infektions- och inflammationsavbildning den radiomärkta glukosanalogen, fluor-18-fluordeoxiglukos (18F-FDG)(17-19). Emellertid har 18F-FDG stora begränsningar inklusive låg specificitet, eftersom det tas upp av alla celler med ökad glukosmetabolism inklusive men inte begränsat till leukocyter, makrofager, monocyter, lymfocyter och jätteceller. Eftersom den normala hjärnan dessutom har hög glukoskonsumtion är det svårt (omöjligt) att få tillräcklig kontrast i LNB då inflammation framför allt sitter i hjärnhinnorna. Vi har faktiskt bekräftat från fall av LNB som hade 18F-FDG-PET inte kunde användas. På grund av dessa begränsningar finns det ett otillfredsställt behov av andra, mer specifika, riktade radioligander för att förbättra avbildning av infektionssjukdomar t.ex. LNB och det intilliggande inflammatoriska svaret.

Makrofager är ett potentiellt och lovande mål för diagnostisering av mer specifika infektioner och i synnerhet LNB. Makrofager har antiinflammatoriska egenskaper med hög fagocytisk aktivitet, och de är inte bara involverade i det tidiga immunsvaret utan är närvarande så länge som infektionen är aktiv. Makrofagaktivering kan övervakas av den cirkulerande biomarkören löslig CD163, den intratekala inflammationen i LNB leder inte till några eller endast mycket subtila perifera mätbara förändringar av normala infektionsparametrar även med högaktiv men lokaliserad infektion som i LNB. Eftersom aktiverade makrofager överuttrycker somatostatinreceptorsubtyp 2 (sstr2), kan aktiviteten hos makrofager visualiseras genom PET-avbildning riktad mot sstr2 med hjälp av liganden 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N''' -tetraättiksyra]-d-Phel,Tyr3-oktreotat (DOTATATE). På Rigshospitalet och leds av prof. Andreas Kjaer medutredare av det aktuella projektet, vi utvecklade nyligen 64Cu-DOTATATE med en fysisk halveringstid på 12,7 timmar (mot 1 timme) och en 4 gånger bättre teoretisk (positronintervall) rumslig upplösning jämfört med befintlig 68Ga-märkt spårämnen. Dessa egenskaper är en förutsättning. Följaktligen fann vi i en preklinisk prövning att 64Cu-DOTATATE icke-invasivt kunde detektera och övervaka borrelia i en murin modell av borrelia-artrit och att fördröjd bildbehandling, senare än 3 timmar och helst 24 timmar efter injektion, var nödvändig för att få bra mål-till-bakgrundsförhållanden i bilder av Bb-infektion.

Hos människor har vi tidigare visat att 64Cu-DOTATATE-PET kunde visualisera makrofager in vivo i aterosklerotiska, karotisplack före endarterektomi. Genuttrycksanalys på de utskurna plågorna visade en nära korrelation mellan CD163-genuttryck och PET-spårupptag, vilket bekräftar att det verkligen var makrofager som visualiserades.

I denna prospektiva, observationella kohortstudie med 64Cu-DOTATATE vill vi inkludera totalt 50 patienter som är kliniskt misstänkta för LNB. Vi kommer att undersöka det diagnostiska värdet av 64Cu-DOTATATE-PET genom att jämföra kliniskt misstänkta och CSF-verifierade LNB-patienter med kliniskt misstänkta patienter utan CSF-verifiering. Vi vill vidare undersöka om biomarkörerna sCD163, NfL och Tau kan bidra till diagnostiken av LNB, och om 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI har ett prognostiskt värde genom att inkludera ett uppföljningsbesök 6 månader efter behandling, och jämföra patienter med ihållande symtom till patienter utan ihållande symtom. Vi antar att informationen som erhålls från 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI och biomarkörerna sCD163 och NfL kan förbättra diagnostiken av LNB. Vi antar också att 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI kommer att kunna bidra till uppföljningen av patienter genom att lägga till prognostisk information och risken för ihållande symtom. Användningen av 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI i den diagnostiska upparbetningen av LNB skulle således förväntas leda till en mer exakt diagnos och riskbedömning.