Imagem 64Cu-DOTATATE-PET para neuroborreliose de Lyme (DOTA-LYME)

A imagem de base de neuroinfecções está bem documentada, porém com diversas restrições devido à heterogeneidade dos patógenos (1). A neuroborreliose de Lyme (LNB) é uma infecção transmitida por carrapatos, causada pelo complexo Borrelia burgdorferi sensu lato (Bb) e está entre as infecções bacterianas mais prevalentes do sistema nervoso (2). Devido às alterações climáticas e ambientais, a incidência de doenças transmitidas por carraças está a aumentar em toda a Europa(3); na Dinamarca, a incidência anual é estimada em 3-4/100.000 (4, 5). Os adultos manifestam-se principalmente como meningoradiculite dolorosa subaguda autolimitada, meningite linfocítica e/ou paralisia dos nervos cranianos (6, 7), sintomas de envolvimento do SNC, como encefalite aguda e mielite, são raros (8). Com o tempo, acredita-se que a maioria dos casos de infecção por Bb se resolvem automaticamente (9, 10), no entanto, os antibióticos aceleram o processo erradicando o patógeno e reduzindo o risco de infecção tardia disseminada e sintomas persistentes (11). A resposta aos antibióticos pode ser lenta, mas a maioria dos pacientes relata melhora acentuada dos sintomas após o tratamento (12), uma proporção de pacientes, no entanto, relata sentir sintomas residuais persistentes, incluindo fadiga, dor ou distúrbios cognitivos e estudos sugeriram que tardiamente o diagnóstico e a carga dos sintomas no momento do início do tratamento aumentam o risco desses sintomas (2, 13).

Se o tratamento com antibióticos for iniciado o mais cedo possível, o LNB tem um prognóstico muito bom, pelo que o diagnóstico precoce e o início do tratamento são de suma importância.

Como nenhum marcador no plasma pode ser usado para diagnosticar ou acompanhar LNB, o diagnóstico de LNB é baseado em sintomas clínicos em combinação com contagem elevada de glóbulos brancos no líquido cefalorraquidiano (LCR) e na detecção de produção intratecal específica de anticorpos Bb. No entanto, a sorologia Bb tem várias desvantagens na capacidade de confirmar a doença ativa e monitorar a atividade da doença e a resposta ao tratamento com antibióticos. Os anticorpos Bb no LCR são detectáveis ​​pela primeira vez semanas após o início da neuroinfecção e podem persistir durante anos, mesmo após a doença ter sido bem tratada. Além disso, os sintomas podem ser inespecíficos, evoluindo ao longo do tempo e até mesmo mimetizando outras doenças neurológicas, resultando potencialmente em erros de diagnóstico, atraso no diagnóstico e redução do resultado do paciente. Recentemente, relatamos uma duração média dos sintomas neurológicos antes do primeiro contato hospitalar de 21 dias em um estudo de coorte prospectivo nacional dinamarquês de 194 pacientes com LNB incluídos entre 2015-2018. Atualmente, a única forma de monitorizar a atividade da doença - embora não seja a ideal - é realizar uma punção re-lombar, que é um procedimento invasivo, nem sempre possível ou bem sucedido e com risco de cefaleia pós-punção lombar que se desenvolve em 10-20% dos pacientes.

Melhorar o diagnóstico, idealmente de forma não invasiva, é, portanto, de grande interesse e novos métodos para confirmar a doença activa e monitorizar o efeito do tratamento são um importante campo de investigação que pode promover uma mudança do tratamento empírico para a medicina personalizada, com melhoria esperada no resultado do paciente.

A imagem não invasiva parece uma solução óbvia. Estudamos retrospectivamente o valor da tomografia computadorizada e da ressonância magnética no diagnóstico de LNB e não encontramos nenhum valor da tomografia computadorizada (TC) da cabeça e valor limitado da ressonância magnética (RM) do cérebro/coluna vertebral (16). Em relação ao uso da tomografia por emissão de pósitrons (PET), o ligante mais comumente utilizado para imagens de infecção e inflamação é o análogo radiomarcado da glicose, flúor-18-fluorodesoxiglicose (18F-FDG)(17-19). No entanto, o 18F-FDG tem grandes limitações, incluindo baixa especificidade, uma vez que é absorvido por qualquer célula com metabolismo aumentado da glicose, incluindo, entre outros, leucócitos, macrófagos, monócitos, linfócitos e células gigantes. Além disso, como o cérebro normal apresenta alto consumo de glicose, é difícil (impossível) obter contraste suficiente no LNB, pois a inflamação ocorre principalmente nas meninges. Na verdade, confirmamos a partir de casos de LNB que o 18F-FDG-PET não pôde ser usado. Devido a estas limitações, existe uma necessidade não satisfeita de outros radioligandos direcionados, mais específicos, para melhorar a imagem de doenças infecciosas, e. LNB e a resposta inflamatória adjacente.

Os macrófagos são um alvo potencial e promissor para o diagnóstico de infecções mais específicas e em particular do LNB. Os macrófagos têm propriedades anti-inflamatórias com alta atividade fagocítica e não estão apenas envolvidos na resposta imune inicial, mas estão presentes enquanto a infecção estiver ativa. A activação de macrófagos pode ser monitorizada pelo biomarcador circulante solúvel CD163, a inflamação intratecal no LNB não conduz a nenhuma ou apenas a alterações periféricas mensuráveis ​​muito subtis dos parâmetros infecciosos normais, mesmo com infecção altamente activa mas localizada como no LNB. Como os macrófagos ativados superexpressam o subtipo 2 do receptor de somatostatina (sstr2), a atividade dos macrófagos pode ser visualizada por imagens PET visando sstr2 usando o ligante 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N'',N''' -ácido tetraacético]-d-Phe1,Tyr3-octreotato (DOTATATE). No Rigshospitalet e dirigido pelo prof. Andreas Kjaer, co-investigador do projeto atual, desenvolvemos recentemente o 64Cu-DOTATATE com uma meia-vida física de 12,7 horas (vs. 1 hora) e uma resolução espacial teórica 4 vezes melhor (alcance de pósitrons) em comparação com o 68Ga existente rotulado. rastreadores. Essas características são um pré-requisito. Assim, descobrimos em um ensaio pré-clínico que o 64Cu-DOTATATE foi capaz de detectar e monitorar de forma não invasiva a borreliose de Lyme em um modelo murino de artrite de Lyme e que a imagem latente tardia, depois de 3 horas e idealmente 24 horas após a injeção, foi necessária para obter boas proporções alvo-fundo em imagens de infecção por Bb.

Em humanos, demonstramos anteriormente que o 64Cu-DOTATATE-PET poderia visualizar macrófagos in vivo em placas carótidas ateroscleróticas antes da endarterectomia. A análise da expressão gênica nas pragas excisadas demonstrou uma estreita correlação entre a expressão do gene CD163 e a captação do traçador PET, confirmando que foram de fato macrófagos que foram visualizados.

Neste estudo de coorte prospectivo e observacional com 64Cu-DOTATATE, desejamos incluir um total de 50 pacientes com suspeita clínica de LNB. Iremos investigar o valor diagnóstico de 64Cu-DOTATATE-PET comparando pacientes com LNB clinicamente suspeitos e verificados no LCR com pacientes clinicamente suspeitos sem verificação do LCR. Desejamos ainda explorar se os biomarcadores sCD163, NfL e Tau podem contribuir para o diagnóstico de LNB, e se 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI têm valor prognóstico, incluindo uma visita de acompanhamento 6 meses após o tratamento, comparando os pacientes com sintomas persistentes a pacientes sem sintomas persistentes. Nossa hipótese é que as informações obtidas do 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI e dos biomarcadores sCD163 e NfL podem melhorar o diagnóstico do LNB. Também levantamos a hipótese de que 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI poderá contribuir para o acompanhamento dos pacientes, agregando informações prognósticas e o risco de sintomas persistentes. A aplicação de 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI na investigação diagnóstica do LNB levaria, portanto, a um diagnóstico e avaliação de risco mais precisos.