64Cu-DOTATATE-PET-billeddannelse for Lyme-neuroborreliose (DOTA-LYME)

Baggrund Billeddannelse af neuroinfektioner er veldokumenteret, dog med flere restriktioner på grund af patogenernes heterogenitet (1). Lyme neuroborreliosis (LNB) er en flåtbåren infektion, forårsaget af Borrelia burgdorferi sensu lato kompleks (Bb) og blandt de mest udbredte bakterielle infektioner i nervesystemet (2). På grund af klimatiske og miljømæssige ændringer er forekomsten af ​​skovflåtbårne sygdomme stigende i hele Europa(3), i Danmark er den årlige forekomst estimeret til 3-4/100.000 (4, 5). Voksne viser sig hovedsageligt som en selvbegrænsende subakut smertefuld meningoradiculitis, lymfatisk meningitis og/eller kranienerveparese (6, 7), symptomer på CNS-påvirkning såsom akut encephalitis og myelitis er sjældne (8). Over tid menes de fleste tilfælde af Bb-infektion at være selvopløselig (9, 10), men antibiotika accelererer processen ved at udrydde patogenet og reducerer risikoen for spredt sen infektion og vedvarende symptomer (11). Reaktionen på antibiotika kan være langsom, men størstedelen af ​​patienter rapporterer markant forbedring af symptomer efter behandling (12), en del af patienterne rapporterer dog at opleve vedvarende restsymptomer, herunder træthed, smerter eller kognitive forstyrrelser, og undersøgelser har antydet, at sent diagnose og symptombyrden på tidspunktet for behandlingsstart øger risikoen for disse symptomer (2, 13).

Hvis antibiotikabehandling igangsættes så tidligt som muligt, har LNB en rigtig god prognose, tidlig diagnose og behandlingsstart er derfor af største interesse.

Da ingen markører i plasma kan bruges til at diagnosticere eller følge LNB, er diagnosen af ​​LNB baseret på kliniske symptomer i kombination med forhøjet antal hvide blodlegemer i cerebrospinalvæske (CSF) og påvisning af specifik Bb intratekal antistofproduktion. Bb-serologi har dog flere ulemper i evnen til at bekræfte aktiv sygdom og overvåge sygdomsaktivitet og respons på antibiotikabehandling. Bb-antistoffer i CSF kan først påvises uger efter neuroinfektionens begyndelse, og de kan vare ved i årevis, selv efter at sygdommen er blevet velbehandlet. Derudover kan symptomer være uspecifikke, udvikle sig over tid og endda efterligne andre neurologiske sygdomme, der potentielt kan resultere i fejldiagnosticering, diagnostisk forsinkelse og reduceret patientresultat. Vi rapporterede for nylig en median varighed af neurologiske symptomer før første hospitalskontakt på 21 dage i et dansk landsdækkende prospektivt kohortestudie af 194 LNB-patienter inkluderet mellem 2015-2018. I øjeblikket er den eneste måde at overvåge sygdomsaktivitet - selvom den ikke er ideel - at udføre en re-lumbal punktur, som er en invasiv procedure, ikke altid mulig eller vellykket og med risiko for post lumbal punktur hovedpine, som udvikler sig i 10-20 %. af patienterne.

Forbedring af diagnose, ideelt set ikke-invasivt, er derfor af stor interesse, og nye metoder til at bekræfte aktiv sygdom og overvåge effekten af ​​behandling er et vigtigt forskningsfelt, som kan fremme et skift fra empirisk behandling til personlig medicin med forventet forbedring af patientresultatet.

Ikke-invasiv billeddannelse synes at være en oplagt løsning. Vi har retrospektivt undersøgt værdien af ​​CT og MR i diagnosticering af LNB og fundet ingen værdi af computeriseret tomografi (CT)-hoved og begrænset værdi af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) - hjerne/ryg (16). Med hensyn til brug af positronemissionstomografi (PET) er den mest almindeligt anvendte ligand til infektions- og inflammationsbilleddannelse den radioaktivt mærkede glucoseanalog, fluor-18-fluordeoxyglucose (18F-FDG)(17-19). 18F-FDG har imidlertid store begrænsninger, herunder lav specificitet, da det optages af enhver celle med øget glucosemetabolisme, herunder, men ikke begrænset til, leukocytter, makrofager, monocytter, lymfocytter og kæmpeceller. Da den normale hjerne har et højt glukoseforbrug, er det desuden svært (umuligt) at opnå tilstrækkelig kontrast i LNB, da inflammation primært er i hjernehinden. Faktisk har vi bekræftet fra tilfælde af LNB, der havde 18F-FDG-PET, ikke kunne bruges. På grund af disse begrænsninger er der et udækket behov for andre, mere specifikke, målrettede radioligander for at forbedre billeddannelsen af ​​infektionssygdomme, f.eks. LNB og det tilstødende inflammatoriske respons.

Makrofager er et potentielt og lovende mål for diagnosticering af mere specifikke infektioner og især LNB. Makrofager har antiinflammatoriske egenskaber med høj fagocytisk aktivitet, og de er ikke kun involveret i det tidlige immunrespons, men er til stede, så længe infektionen er aktiv. Makrofageaktivering kan overvåges af den cirkulerende biomarkør opløselig CD163, den intrathekale inflammation i LNB fører ikke til nogen eller kun meget subtile perifere målbare ændringer af normale infektiøse parametre selv med meget aktiv men lokaliseret infektion som i LNB. Da aktiverede makrofager overudtrykker somatostatinreceptor subtype 2 (sstr2), kan aktiviteten af ​​makrofager visualiseres ved PET-billeddannelse rettet mod sstr2 under anvendelse af liganden 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-N,N',N'',N''' -tetraeddikesyre]-d-Phe1,Tyr3-octreotat (DOTATATE). På Rigshospitalet og ledes af prof. Andreas Kjaer, som er medforsker i det aktuelle projekt, vi har for nylig udviklet 64Cu-DOTATATE med en fysisk halveringstid på 12,7 timer (vs. 1 time) og en 4 gange bedre teoretisk (positronområde) rumlig opløsning sammenlignet med eksisterende 68Ga-mærket sporstoffer. Disse egenskaber er en forudsætning. Derfor fandt vi i et præklinisk forsøg, at 64Cu-DOTATATE var i stand til non-invasivt at detektere og overvåge Lyme borreliosis i en murin model af Lyme arthritis, og at forsinket billeddannelse, senere end 3 timer og ideelt set 24 timer efter injektion, var nødvendig at opnå gode mål-til-baggrund-forhold i billeder af Bb-infektion.

Hos mennesker har vi tidligere demonstreret, at 64Cu-DOTATATE-PET kunne visualisere makrofager in vivo i aterosklerotiske carotisplaques før endarterektomi. Genekspressionsanalyse på de udskårne plager viste en tæt sammenhæng mellem CD163-genekspression og PET-sporoptagelse, hvilket bekræftede, at det faktisk var makrofager, der blev visualiseret.

I dette prospektive, observationelle kohortestudie med 64Cu-DOTATATE ønsker vi at inkludere i alt 50 patienter, der er klinisk mistænkt for LNB. Vi vil undersøge den diagnostiske værdi af 64Cu-DOTATATE-PET ved at sammenligne klinisk mistænkte og CSF-verificerede LNB-patienter med klinisk mistænkte patienter uden CSF-verifikation. Vi ønsker yderligere at undersøge, om biomarkørerne sCD163, NfL og Tau kan bidrage til diagnostik af LNB, og om 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI har en prognostisk værdi ved at inkludere et opfølgningsbesøg 6 måneder efter behandling, sammenligne patienter med vedvarende symptomer til patienter uden vedvarende symptomer. Vi antager, at informationen opnået fra 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI og biomarkørerne sCD163 og NfL kan forbedre diagnostikken af ​​LNB. Vi antager også, at 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI vil kunne bidrage til opfølgningen af ​​patienter ved at tilføje prognostisk information og risikoen for vedvarende symptomer. Anvendelsen af ​​64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI i den diagnostiske oparbejdning af LNB ville således forventes at føre til en mere præcis diagnose og risikovurdering.