64Cu-DOTATATE-PET Imaging for Lyme Nevroborreliosis (DOTA-LYME)

Bakgrunn Avbildning av nevroinfeksjoner er godt dokumentert, men med flere begrensninger på grunn av patogenenes heterogenitet (1). Lyme-nevroborreliose (LNB) er en flåttbåren infeksjon, forårsaket av Borrelia burgdorferi sensu lato-kompleks (Bb) og blant de mest utbredte bakterielle infeksjonene i nervesystemet (2). På grunn av klimatiske og miljømessige endringer øker forekomsten av flåttbårne sykdommer i hele Europa(3), i Danmark er den årlige forekomsten beregnet til 3-4/100 000 (4, 5). Voksne viser seg hovedsakelig som en selvbegrensende subakutt smertefull meningoradikulitt, lymfatisk meningitt og/eller kranialnerveparese (6, 7), symptomer på CNS-påvirkning som akutt encefalitt og myelitt er sjeldne (8). Over tid antas de fleste tilfeller av Bb-infeksjon å gå av seg selv (9, 10), men antibiotika akselererer prosessen ved å utrydde patogenet og reduserer risikoen for spredt sent infeksjon og vedvarende symptomer (11). Responsen på antibiotika kan være langsom, men flertallet av pasientene rapporterer markert bedring i symptomer etter behandling (12), en andel av pasientene rapporterer imidlertid å oppleve vedvarende restsymptomer inkludert tretthet, smerte eller kognitive forstyrrelser, og studier har antydet at sent. diagnose og symptombyrden ved behandlingsstart øker risikoen for disse symptomene (2, 13).

Dersom antibiotikabehandling settes i gang så tidlig som mulig, har LNB en meget god prognose, tidlig diagnose og behandlingsstart er derfor av største interesse.

Siden ingen markører i plasma kan brukes til å diagnostisere eller følge LNB, er diagnosen LNB basert på kliniske symptomer i kombinasjon med forhøyet antall hvite blodlegemer i cerebrospinalvæske (CSF) og påvisning av spesifikk Bb intratekal antistoffproduksjon. Bb-serologi har imidlertid flere ulemper i evnen til å bekrefte aktiv sykdom og overvåke sykdomsaktivitet og respons på antibiotikabehandling. Bb-antistoffer i CSF er først påvisbare uker etter utbruddet av nevroinfeksjonen, og de kan vedvare i årevis selv etter at sykdommen har blitt godt behandlet. I tillegg kan symptomene være uspesifikke, utvikle seg over tid og til og med etterligne andre nevrologiske sykdommer som potensielt kan resultere i feildiagnostisering, diagnostisk forsinkelse og redusert pasientresultat. Vi rapporterte nylig en median varighet av nevrologiske symptomer før første sykehuskontakt på 21 dager i en dansk landsomfattende prospektiv kohortstudie av 194 LNB-pasienter inkludert mellom 2015-2018. For øyeblikket er den eneste måten å overvåke sykdomsaktivitet på – selv om den ikke er ideell – å utføre en re-lumbal punksjon, som er en invasiv prosedyre, ikke alltid mulig eller vellykket og med risiko for hodepine etter lumbalpunksjon som utvikler seg i 10-20 % av pasientene.

Forbedring av diagnose, ideelt sett ikke-invasivt, er derfor av stor interesse og nye metoder for å bekrefte aktiv sykdom og overvåke effekten av behandling er et viktig forskningsfelt som kan fremme et skifte fra empirisk behandling til personlig tilpasset medisin med forventet forbedring av pasientresultatet.

Ikke-invasiv bildebehandling virker som en åpenbar løsning. Vi har retrospektivt studert verdien av CT og MR i diagnostisering av LNB og fant ingen verdi av datastyrt tomografi (CT)-hode og begrenset verdi av magnetisk resonanstomografi (MRI)-hjerne/ryggrad (16). Når det gjelder bruk av positronemisjonstomografi (PET), er den mest brukte liganden for infeksjons- og inflammasjonsavbildning den radiomerkede glukoseanalogen, fluor-18-fluordeoksyglukose (18F-FDG)(17-19). Imidlertid har 18F-FDG store begrensninger inkludert lav spesifisitet, ettersom det tas opp av enhver celle med økt glukosemetabolisme inkludert, men ikke begrenset til, leukocytter, makrofager, monocytter, lymfocytter og gigantiske celler. I tillegg, siden den normale hjernen har høyt glukoseforbruk, er det vanskelig (umulig) å oppnå tilstrekkelig kontrast i LNB da betennelse primært er i hjernehinnene. Faktisk har vi bekreftet fra tilfeller av LNB som hadde 18F-FDG-PET ikke kunne brukes. På grunn av disse begrensningene er det et udekket behov for andre, mer spesifikke, målrettede radioligander for å forbedre avbildning av infeksjonssykdommer, f.eks. LNB og den tilstøtende inflammatoriske responsen.

Makrofager er et potensielt og lovende mål for diagnostisering av mer spesifikke infeksjoner og spesielt LNB. Makrofager har anti-inflammatoriske egenskaper med høy fagocytisk aktivitet, og de er ikke bare involvert i den tidlige immunresponsen, men tilstede så lenge infeksjonen er aktiv. Makrofagaktivering kan overvåkes av den sirkulerende biomarkøren oppløselig CD163, den intratekale betennelsen i LNB fører ikke til noen eller bare svært subtile perifere målbare endringer av normale infeksjonsparametre selv med svært aktiv men lokalisert infeksjon som i LNB. Ettersom aktiverte makrofager overuttrykker somatostatinreseptor subtype 2 (sstr2), kan aktiviteten til makrofager visualiseres ved PET-avbildning rettet mot sstr2 ved å bruke liganden 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N''' -tetraeddiksyre]-d-Phe1,Tyr3-oktreotat (DOTATATE). Ved Rigshospitalet og ledet av prof. Andreas Kjaer medetterforsker av det nåværende prosjektet, vi utviklet nylig 64Cu-DOTATATE med en fysisk halveringstid på 12,7 timer (mot 1 time) og en 4 ganger bedre teoretisk (positronområde) romlig oppløsning sammenlignet med eksisterende 68Ga-merket sporstoffer. Disse egenskapene er en forutsetning. Følgelig fant vi i en preklinisk studie at 64Cu-DOTATATE var i stand til ikke-invasivt å oppdage og overvåke Lyme-borreliose i en murin modell av Lyme-artritt, og at forsinket bildebehandling, senere enn 3 timer og ideelt sett 24 timer etter injeksjon, var nødvendig for å oppnå gode mål-til-bakgrunn-forhold i bilder av Bb-infeksjon.

Hos mennesker har vi tidligere demonstrert at 64Cu-DOTATATE-PET kunne visualisere makrofager in vivo i aterosklerotiske carotisplakk før endarterektomi. Genekspresjonsanalyse på de utskårne plagene viste en nær korrelasjon mellom CD163-genekspresjon og PET-sporopptak som bekreftet at det faktisk var makrofager som ble visualisert.

I denne prospektive, observerende kohortstudien med 64Cu-DOTATATE ønsker vi å inkludere totalt 50 pasienter som er klinisk mistenkt for LNB. Vi vil undersøke den diagnostiske verdien av 64Cu-DOTATATE-PET ved å sammenligne klinisk mistenkte og CSF-verifiserte LNB-pasienter med klinisk mistenkte pasienter uten CSF-verifisering. Vi ønsker videre å undersøke om biomarkørene sCD163, NfL og Tau kan bidra til diagnostikk av LNB, og om 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI har en prognostisk verdi ved å inkludere et oppfølgingsbesøk 6 måneder etter behandling, sammenligne pasienter med vedvarende symptomer til pasienter uten vedvarende symptomer. Vi antar at informasjonen hentet fra 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI og biomarkørene sCD163 og NfL kan forbedre diagnostikken til LNB. Vi antar også at 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI vil kunne bidra til oppfølging av pasienter ved å legge til prognostisk informasjon og risiko for vedvarende symptomer. Anvendelse av 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI i den diagnostiske opparbeidingen av LNB vil dermed forventes å føre til en mer presis diagnose og risikovurdering.