라임 신경보렐리아증에 대한 64Cu-DOTATATE-PET 이미징 (DOTA-LYME)

신경감염의 배경 영상화는 잘 문서화되어 있지만 병원체의 이질성으로 인해 몇 가지 제한 사항이 있습니다(1). 라임 신경보렐리아증(LNB)은 진드기 매개 감염으로 Borrelia burgdorferi sensu lato 복합체(Bb)에 의해 발생하며 신경계에서 가장 널리 퍼진 세균 감염 중 하나입니다(2). 기후 및 환경 변화로 인해 유럽 전역에서 진드기 매개 질병의 발병률이 증가하고 있으며(3), 덴마크에서는 연간 발병률이 3-4/100,000으로 추산됩니다(4, 5). 성인은 주로 자가 제한되는 아급성 통증성 수막근염, 림프구성 수막염 및/또는 뇌신경 마비로 나타나며(6, 7), 급성 뇌염 및 척수염과 같은 CNS 침범 증상은 드뭅니다(8). 시간이 지남에 따라 대부분의 Bb 감염 사례는 자가 해결되는 것으로 생각되지만(9, 10), 항생제는 병원체를 근절하여 과정을 가속화하고 파종된 후기 감염 및 지속적인 증상의 위험을 줄입니다(11). 항생제에 대한 반응은 느릴 수 있지만 대부분의 환자는 치료 후 증상이 현저하게 개선되었다고 보고하고(12), 일부 환자는 피로, 통증 또는 인지 장애를 포함한 지속적인 잔류 증상을 경험한다고 보고했으며 연구 결과에 따르면 진단과 치료 시작 시 증상의 부담은 이러한 증상의 위험을 증가시킵니다(2, 13).

LNB는 가능한 한 빨리 항생제 치료를 시작하면 예후가 매우 좋기 때문에 조기 진단과 치료 시작이 가장 중요합니다.

LNB를 진단하거나 추적하는 데 혈장 내 마커를 사용할 수 없기 때문에 LNB의 진단은 뇌척수액(CSF)의 백혈구 수 증가 및 특정 Bb 척수강내 항체 생성의 검출과 함께 임상 증상을 기반으로 합니다. 그러나 Bb 혈청학은 활성 질병을 확인하고 질병 활동과 항생제 치료에 대한 반응을 모니터링하는 능력에 몇 가지 단점이 있습니다. 뇌척수액의 Bb 항체는 신경감염 발병 후 몇 주 후에 처음으로 검출 가능하며 질병이 잘 치료된 후에도 수년간 지속될 수 있습니다. 또한, 증상은 비특이적일 수 있고 시간이 지남에 따라 발전할 수 있으며 심지어 다른 신경 질환과 유사하여 잠재적으로 오진, 진단 지연 및 환자 결과 감소를 초래할 수 있습니다. 우리는 최근 2015년부터 2018년 사이에 포함된 194명의 LNB 환자를 대상으로 한 덴마크 전국 전향적 코호트 연구에서 첫 병원 접촉 전 신경학적 증상의 평균 기간이 21일이라고 보고했습니다. 현재 질병 활동을 모니터링하는 유일한 방법은 이상적이지는 않지만 요추 천자를 시행하는 것입니다. 이는 침습적 절차이지만 항상 가능하거나 성공적인 것은 아니며 10~20%에서 발생하는 요추 천자 후 두통의 위험이 있습니다. 환자의.

따라서 이상적으로는 비침습적으로 진단을 개선하는 것은 큰 관심거리이며 활동성 질병을 확인하고 치료 효과를 모니터링하는 새로운 방법입니다. 이는 경험적 치료에서 환자 결과의 개선이 예상되는 맞춤형 의학으로의 전환을 촉진할 수 있는 중요한 연구 분야입니다.

비침습적 영상 촬영이 확실한 해결책인 것 같습니다. 우리는 LNB 진단에 있어 CT와 MRI의 가치를 후향적으로 연구한 결과 컴퓨터 단층촬영(CT)-머리의 가치는 발견되지 않았고 자기공명영상(MRI)-뇌/척추의 제한적인 가치를 발견했습니다(16). 양전자방출단층촬영(PET)의 사용과 관련하여 감염 및 염증 영상화에 가장 일반적으로 사용되는 리간드는 방사성 표지된 포도당 유사체인 플루오린-18-플루오로데옥시글루코스(18F-FDG)(17-19)입니다. 그러나 18F-FDG는 백혈구, 대식세포, 단핵구, 림프구 및 거대 세포를 포함하되 이에 국한되지 않는 포도당 대사가 증가된 모든 세포에 흡수되기 때문에 낮은 특이성을 포함하는 주요 제한 사항이 있습니다. 또한, 정상 뇌는 포도당 소모량이 높기 때문에 염증이 주로 수막에 있기 때문에 LNB에서는 충분한 조영제를 얻는 것이 어렵습니다(불가능). 실제로 18F-FDG-PET가 포함된 LNB의 경우 사용할 수 없는 경우를 확인했습니다. 이러한 제한으로 인해 감염성 질환의 영상화를 개선하기 위한 다른 보다 구체적인 표적 방사성 리간드에 대한 충족되지 않은 요구가 있습니다. LNB 및 인접한 염증 반응.

대식세포는 보다 구체적인 감염, 특히 LNB를 진단하기 위한 잠재적이고 유망한 표적입니다. 대식세포는 높은 식세포 활성으로 항염증 특성을 갖고 있으며, 초기 면역 반응에 관여할 뿐만 아니라 감염이 활성화된 동안에도 존재합니다. 대식세포 활성화는 순환하는 바이오마커 가용성 CD163에 의해 모니터링될 수 있으며, LNB의 척수강내 염증은 LNB에서와 같이 매우 활동적이지만 국소적인 감염이 있는 경우에도 정상적인 감염 매개변수의 매우 미묘한 말초 측정 가능한 변화로 이어지지 않습니다. 활성화된 대식세포는 소마토스타틴 수용체 아형 2(sstr2)를 과발현하므로 대식세포의 활성은 리간드 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''을 사용하여 sstr2를 표적으로 하는 PET 영상으로 시각화할 수 있습니다. -테트라아세트산]-d-Phe1,Tyr3-옥트레오테이트(DOTATATE). Rigshospitalet에서 교수가 이끄는. 현재 프로젝트의 공동 연구원인 Andreas Kjaer는 최근 물리적 반감기가 12.7시간(대 1시간)이고 기존 68Ga 라벨에 비해 4배 더 나은 이론적(양전자 범위) 공간 분해능을 갖춘 64Cu-DOTATATE를 개발했습니다. 추적자. 이러한 특성은 전제 조건입니다. 따라서 우리는 전임상 시험에서 64Cu-DOTATATE가 라임 관절염의 쥐 모델에서 라임 보렐리아증을 비침습적으로 감지하고 모니터링할 수 있으며 주사 후 3시간 이상, 이상적으로는 24시간의 지연된 이미징이 필요하다는 것을 발견했습니다. Bb 감염 이미지에서 좋은 표적 대 배경 비율을 얻으려면

인간의 경우, 우리는 이전에 64Cu-DOTATATE-PET가 동맥내막절제술 전에 죽상경화증, 경동맥 플라크에서 생체 내 대식세포를 시각화할 수 있음을 입증했습니다. 절제된 전염병에 대한 유전자 발현 분석은 CD163 유전자 발현과 PET 추적자 흡수 사이의 밀접한 상관관계를 보여주어 실제로 시각화된 대식세포임을 확인시켜 주었습니다.

64Cu-DOTATATE를 사용한 이 전향적 관찰 코호트 연구에서 우리는 임상적으로 LNB가 의심되는 총 50명의 환자를 포함하고자 합니다. 우리는 임상적으로 의심되고 CSF가 확인된 LNB 환자와 CSF 검증이 없는 임상적으로 의심되는 환자를 비교하여 64Cu-DOTATATE-PET의 진단 가치를 조사할 것입니다. 우리는 또한 바이오마커 sCD163, NfL 및 Tau가 LNB 진단에 기여할 수 있는지, 그리고 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI가 치료 후 6개월에 추적 방문을 포함하여 예후 가치가 있는지, 환자를 비교하는지 탐구하고 싶습니다. 지속적인 증상이 없는 환자에게 지속적인 증상이 있는 환자. 우리는 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI와 바이오마커 sCD163 및 NfL에서 얻은 정보가 LNB의 진단을 향상시킬 수 있다고 가정합니다. 우리는 또한 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI가 예후 정보와 지속적인 증상의 위험을 추가함으로써 환자의 추적 관찰에 기여할 수 있을 것이라는 가설을 세웠습니다. 따라서 LNB의 진단 정밀검사에 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI를 적용하면 보다 정확한 진단 및 위험 평가가 가능할 것으로 예상됩니다.