Imaging 64Cu-DOTATATE-PET per la neuroborreliosi di Lyme (DOTA-LYME)

Background L'imaging delle neuroinfezioni è ben documentato, tuttavia con diverse restrizioni dovute all'eterogeneità dei patogeni (1). La neuroborreliosi di Lyme (LNB) è un'infezione trasmessa dalle zecche, causata dal complesso Borrelia burgdorferi sensu lato (Bb) e tra le infezioni batteriche più diffuse del sistema nervoso (2). A causa dei cambiamenti climatici e ambientali, l'incidenza delle malattie trasmesse dalle zecche è in aumento in tutta Europa(3), in Danimarca l'incidenza annuale è stimata in 3-4/100.000 (4, 5). Negli adulti si manifesta principalmente come meningoradicolite dolorosa subacuta autolimitante, meningite linfocitaria e/o paralisi dei nervi cranici (6, 7), sintomi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale come encefalite acuta e mielite sono rari (8). Nel corso del tempo, si ritiene che la maggior parte dei casi di infezione da Bb si risolvano da soli (9, 10), tuttavia gli antibiotici accelerano il processo eradicando l'agente patogeno e riducono il rischio di infezione tardiva disseminata e di sintomi persistenti (11). La risposta agli antibiotici può essere lenta, ma la maggior parte dei pazienti riferisce un marcato miglioramento dei sintomi dopo il trattamento (12), una percentuale di pazienti riferisce tuttavia di avvertire sintomi residui persistenti tra cui affaticamento, dolore o disturbi cognitivi e gli studi hanno suggerito che tardivamente la diagnosi e il peso dei sintomi al momento dell’inizio del trattamento aumentano il rischio di questi sintomi (2, 13).

Se il trattamento antibiotico viene iniziato il più presto possibile, l’LNB ha una prognosi molto buona, la diagnosi precoce e l’inizio del trattamento sono quindi di fondamentale interesse.

Poiché nessun marcatore nel plasma può essere utilizzato per diagnosticare o seguire l'LNB, la diagnosi di LNB si basa sui sintomi clinici in combinazione con un'elevata conta dei globuli bianchi nel liquido cerebrospinale (CSF) e il rilevamento della produzione di anticorpi intratecali specifici per Bb. Tuttavia, la sierologia Bb presenta diversi svantaggi nella capacità di confermare la malattia attiva e monitorare l’attività della malattia e la risposta al trattamento antibiotico. Gli anticorpi Bb nel liquido cerebrospinale sono rilevabili per la prima volta settimane dopo l'esordio della neuroinfezione e possono persistere per anni anche dopo che la malattia è stata ben trattata. Inoltre, i sintomi possono essere aspecifici, evolversi nel tempo e persino imitare altre malattie neurologiche, con il potenziale risultato di diagnosi errate, ritardo diagnostico e risultati ridotti per il paziente. Recentemente abbiamo riportato una durata mediana dei sintomi neurologici prima del primo contatto ospedaliero di 21 giorni in uno studio prospettico di coorte nazionale danese di 194 pazienti con LNB inclusi tra il 2015 e il 2018. Attualmente, l'unico modo per monitorare l'attività della malattia, anche se non ideale, è eseguire una re-puntura lombare, che è una procedura invasiva, non sempre possibile o efficace e con rischio di cefalea post-puntura lombare che si sviluppa nel 10-20% dei pazienti. dei pazienti.

Migliorare la diagnosi, idealmente non invasiva, è quindi di grande interesse e nuovi metodi per confermare la malattia attiva e monitorare l’effetto del trattamento sono un importante campo di ricerca che potrebbe promuovere il passaggio dal trattamento empirico alla medicina personalizzata con un miglioramento atteso dei risultati del paziente.

L’imaging non invasivo sembra una soluzione ovvia. Abbiamo studiato retrospettivamente il valore della TC e della RM nella diagnosi dell'LNB e non abbiamo trovato alcun valore della tomografia computerizzata (TC) della testa e un valore limitato della risonanza magnetica (MRI) del cervello/colonna vertebrale (16). Per quanto riguarda l'uso della tomografia a emissione di positroni (PET), il ligando più comunemente utilizzato per l'imaging di infezioni e infiammazioni è l'analogo del glucosio radiomarcato, il fluoro-18-fluorodeossiglucosio (18F-FDG)(17-19). Tuttavia, il 18F-FDG presenta importanti limitazioni, inclusa la bassa specificità, poiché viene assorbito da qualsiasi cellula con un aumento del metabolismo del glucosio, inclusi ma non limitati a leucociti, macrofagi, monociti, linfociti e cellule giganti. Inoltre, poiché il cervello normale ha un elevato consumo di glucosio, è difficile (impossibile) ottenere un contrasto sufficiente nell'LNB poiché l'infiammazione è principalmente nelle meningi. Infatti, abbiamo avuto conferma da casi di LNB che non potevano essere utilizzati con 18F-FDG-PET. A causa di queste limitazioni, esiste un bisogno insoddisfatto di altri radioligandi più specifici e mirati per migliorare l'imaging di malattie infettive, ad es. LNB e la risposta infiammatoria adiacente.

I macrofagi sono un bersaglio potenziale e promettente per la diagnosi di infezioni più specifiche e in particolare di LNB. I macrofagi hanno proprietà antinfiammatorie con elevata attività fagocitaria e non sono coinvolti solo nella risposta immunitaria precoce, ma sono presenti finché l’infezione è attiva. L'attivazione dei macrofagi può essere monitorata dal biomarcatore circolante solubile CD163, l'infiammazione intratecale nell'LNB non porta ad alcuno o solo a cambiamenti misurabili periferici molto sottili dei normali parametri infettivi anche con un'infezione altamente attiva ma localizzata come nell'LNB. Poiché i macrofagi attivati ​​sovraesprimono il sottotipo 2 del recettore della somatostatina (sstr2), l'attività dei macrofagi può essere visualizzata mediante imaging PET mirato a sstr2 utilizzando il ligando 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N'',N''' -acido tetraacetico]-d-Phe1,Tyr3-octreotato (DOTATATE). Al Rigshospitalet e diretto dal prof. Andreas Kjaer co-investigatore del progetto attuale, abbiamo recentemente sviluppato 64Cu-DOTATATE con un'emivita fisica di 12,7 ore (contro 1 ora) e una risoluzione spaziale teorica (gamma di positroni) 4 volte migliore rispetto agli esistenti marcati con 68Ga traccianti. Queste caratteristiche sono un prerequisito. Di conseguenza, in uno studio preclinico abbiamo scoperto che 64Cu-DOTATATE era in grado di rilevare e monitorare in modo non invasivo la borreliosi di Lyme in un modello murino di artrite di Lyme e che era necessario un imaging ritardato, successivo a 3 ore e idealmente 24 ore dopo l'iniezione per ottenere buoni rapporti bersaglio-sfondo nelle immagini dell'infezione da Bb.

Negli esseri umani, abbiamo precedentemente dimostrato che 64Cu-DOTATATE-PET potrebbe visualizzare i macrofagi in vivo nelle placche carotidee aterosclerotiche prima dell'endoarterectomia. L'analisi dell'espressione genica sulle piaghe asportate ha dimostrato una stretta correlazione tra l'espressione del gene CD163 e l'assorbimento del tracciante PET, confermando che erano effettivamente i macrofagi ad essere visualizzati.

In questo studio prospettico osservazionale di coorte con 64Cu-DOTATATE, desideriamo includere un totale di 50 pazienti clinicamente sospettati di LNB. Investigheremo il valore diagnostico del 64Cu-DOTATATE-PET confrontando pazienti LNB clinicamente sospetti e verificati nel liquido cerebrospinale con pazienti clinicamente sospetti senza verifica del liquido cerebrospinale. Desideriamo inoltre esplorare se i biomarcatori sCD163, NfL e Tau possano contribuire alla diagnosi di LNB e se 64Cu-DOTATATE PE/CT/MRI abbiano un valore prognostico includendo una visita di follow-up 6 mesi dopo il trattamento, confrontando i pazienti con sintomi persistenti a pazienti senza sintomi persistenti. Ipotizziamo che le informazioni ottenute da 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI e dai biomarcatori sCD163 e NfL possano migliorare la diagnostica dell'LNB. Ipotizziamo inoltre che 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI sarà in grado di contribuire al follow-up dei pazienti aggiungendo informazioni prognostiche e il rischio di sintomi persistenti. L'applicazione di 64Cu-DOTATATE PET/CT/MRI nell'iter diagnostico dell'LNB porterebbe quindi presumibilmente a una diagnosi e una valutazione del rischio più precise.