一线安罗替尼联合 Penpulimab 治疗晚期嗜铬细胞瘤：单臂、多中心、前瞻性 II 期研究

1.1 肾上腺嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL）（嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是罕见的具有神经内分泌功能和转移潜力的恶性肿瘤。 发病率为0.4-2.1人/百万，80%-85%起源于肾上腺髓质，15%-20%起源于颈部至骨盆的神经嵴组织。 PPGL初诊转移率为10%，SDHB基因突变者转移风险高达34-69%。 PPGL患者根治性切除后复发率为30%，其中47%复发为多发结节，58%为转移。 最常见的转移部位是淋巴结和骨（70-80%），其次是肺和肝（50%）。 此外，有些PPGL由于靠近大血管或神经等重要结构而很难/无法切除，晚期PPGL的5年生存率为30%-60%。

早期PPGL可以通过手术治愈，但晚期PPGL主要是全身治疗，如化疗、靶向药物和核素治疗。 晚期PPGL的主要化疗方案是环磷酰胺-长春新碱-达卡巴嗪（CVD方案），ESMO指南推荐对于肿瘤进展快、肿瘤负荷重的患者采用CVD。 CVD方案的客观缓解率为33%，中位缓解持续时间为1.3年，有效CVD患者的5年生存率为51%。 CVD治疗晚期PPGL的主要局限性是（1）CVD化疗所需的平均周期数为11.6±10.8 月； (2)骨髓抑制、神经毒性等CVD相关毒性发生率为50%。 部分患者因不耐受而无法维持治疗，长期使用上述药物可增加血液肿瘤的发生率，这可能与达帕巴嗪的烷化性质有关。

国内指南和FDA推荐131I-MIBG用于晚期PPGL的治疗。 罗等人。回顾并分析了21项中心LSA-131I-MIBG临床研究：30%患者可达到部分缓解（PR）；戈尼亚斯 S 等人。 HSA-131I-MIBG治疗晚期PPGL的II期临床研究：22%的患者可达到PR。 两种131I-MIBG显示出良好的疗效，但尚无III期临床研究进一步验证疗效和安全性。 放射性核素治疗的局限性在于（1）适应症范围窄：（1）ESMO指南指出，只有50%的MIBG扫描阳性患者适合。 ②孕妇及妊娠患者不宜使用； (2)严重血液学毒性：肌抑制发生率为4%-79%，小剂量131I-MIBG治疗的患者约40%出现3/4级毒性，而大剂量131I-MIBG治疗的患者出现3/4级毒性。至80%，其中25%需要血液学治疗，可能会发展为继发性血液肿瘤。 (3)性腺功能减退症。 另外，目前国内能够开展核素治疗的单位有限，患者在接受核素治疗进展后无法再次进行核素治疗。

1.2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与晚期肾上腺嗜铬细胞瘤/副神经节瘤酪氨酸激酶（TK）是细胞增殖信号通路激活和调节的关键位点。 突变、易位或扩增引起的TK通路异常可导致肿瘤的发生、进展、侵袭和转移。 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主要作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板生长因子（PDGFR）和胰岛素家族受体（InsR）。 TKI通过假性缺氧途径和VEGF血管生成途径作用于晚期PPGL。

高级PPGL血供丰富，血管生成因子（VEGF）高表达，可促进肿瘤新生血管形成，为肿瘤提供氧气和营养。 TKI对VEGF高表达的晚期PPGL具有良好的治疗效果，可能与其阻断VEGF信号通路、持续抑制肿瘤新生血管生成、促进异常血管正常化有关。 此外，HIF轴错位也可以促进PPGL的发展和转移。 SDH基因突变在PPGL中最常见（包括SDHA、SDHB、SDHC、SDHD），其导致编码琥珀酸脱氢酶复合物（SDH）的亚基异常并阻断三羧酸循环（TCA）。 TCA异常可抑制缺氧诱导因子（HIF-α）脯氨酸羟化酶，HIF-α积累会激活假性缺氧途径，上调VEGF等因子的表达。

ESMO 指南推荐舒尼替尼用于治疗晚期 PPGL。 目前唯一的前瞻性II期临床研究显示3例（13%）出现PR（分别为SDHB、SDHD、RET基因突变）。 MD Anderson和Gustavvy-Roussy等人治疗的17例晚期PPGL的回顾性研究。显示PR 3例，SD 5例（其中6例为SDHB或VHL基因突变）。 研究中，1-2级毒性最为常见，约68%的患者出现疲劳、恶心呕吐、掌跖消化不良等症状，而只有56%/12%的患者出现3/ 4.毒性，主要表现为恶心、呕吐和高血压，无血液学毒性。

回顾性研究也显示伦伐替尼、帕唑帕尼、阿西替尼等TKI对晚期PPGL有一定疗效，但缺乏前瞻性临床证据。 哈桑·纳尔逊 L 等人。乐伐替尼治疗11例晚期PPGL，结果5例PR，3例SD，中位PFS为14.7个月。 毛里西奥·伊曼纽尔·布罗托·皮春 (Mauricio Emmanuel Burotto Pichun) 等人。正在进行一项用阿替尼治疗 11 例晚期 PPGL 病例的研究：4 例 PR，6 例 SD。 上述研究表明各种TKI的初步疗效，对于SDHB突变效果可能更好，安全性可控，主要是高血压。 2017年，会议摘要中报道了卡博替尼治疗晚期PPGL的前瞻性临床研究的初步结果：ORR为45%，PFS为11个月，无3/4级毒性。 综上所述，TKI单药治疗晚期PPGL显示出一定疗效，但仍不理想。

目前尚无晚期 PPGL 的标准一线治疗方法。 NCCN指南和中国专家共识（2020年版）推荐采用肿瘤缩小手术（姑息性切除）联合放疗、放射性核素治疗或全身化疗等治疗方案，但上述方法疗效不确定且有一定局限性，仍需进一步研究。经前瞻性实验证实，因此建议患者参加临床试验。

1.3 盐酸安罗替尼在晚期肾上腺嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中的应用 阿洛替尼（AL3818）由正大天庆药业集团有限公司生产。 （正大天晴；中国江苏连云港）自主研发的TKI药物，针对转染过程中的VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、G、β、重排（RET）和干细胞因子受体（c-Kit）[26]；安罗替尼在体外/体外表现出良好的抗癌活性[27]。 安罗替尼一线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的多中心、随机、对照II期临床研究（NCT02072031）[28]显示安罗替尼和舒尼替尼的疗效相似：中位PFS无显着差异（17. 5月与6月16日相比，P > 0.05)、OS、ORR和DCR (P > 0.05)，但安罗替尼毒性较低，且≥3/4毒性发生率显着低于舒尼替尼(28.9%)对比 55.8%， P<0.01）。 主要症状为高血压和手足综合征，未发现血液学毒性。 此外，Lin J 等人。还证实安罗替尼和舒尼替尼疗效相似但安全性更高。 TKI治疗晚期PPGL具有类似的作用机制，但安罗替尼安全性可能更好。 另外，我们团队在安罗替尼治疗晚期PPGL的研究方面有一定的基础。 早期采用安罗替尼单药治疗晚期PPGL 4例，PR 2例（1例为SHDB突变），不良反应多为1-2级，以高血压、手足综合征为主要表现。主要表现。 因此，抗罗替尼治疗晚期PPGL可能具有更好的疗效和安全性，值得临床进一步探索。

1.4peamprizumab在晚期肾上腺嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中的应用PD-1/PD-L1单克隆抗体通过激活自身正常的抗肿瘤免疫机制来杀伤肿瘤。 2014年，Pembrolizumab在黑色素瘤方面取得成果，正式开启全球免疫治疗时代。 随后，在非小细胞肺癌、胃癌、肾癌等多肿瘤物种中也获得了适应症和显着疗效。

PD-L1主要表达于肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APC）中，与肿瘤免疫逃逸密切相关[33]：肿瘤细胞膜的PD-L1受体与T细胞膜的PD-1受体结合，从而削弱细胞毒性T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力。 PD-1/PD-L1 mab 阻断上述信号传导过程并恢复/激活 T 细胞的抗肿瘤活性。

北京协和医院的一项研究[35]显示，59.7%的PPGL PD-L1表达阳性（HIS>10），晚期PPGL的PD-L1阳性率为100%（1/1）。 研究[36]显示，10例晚期PPGL病例中有4例（40%）PD-L1表达呈阳性。 研究表明，晚期PPGL细胞毒性T淋巴细胞浸润水平增加（P=0.092）。 因此，PD-1单克隆抗体在晚期PPGL的治疗中可能具有一定的意义。 目前，PD-1单克隆抗体治疗晚期PPGL的病例报道仅有少数。 Naing A等人进行的II期临床研究。在用派姆单抗治疗晚期 PPGL 患者中显示，43%（4 例）在 27 周（6.75 个月）时无进展。 这提示PD-1单克隆抗体在治疗晚期PPGL中有一定疗效，但PD-1单药治疗不能满足临床需求。

加藤 Y 等人。提出PD-1单克隆抗体单一治疗实体瘤的有效率为20%-30%，治疗效果并不理想。 PD-1单克隆抗体联合TKI治疗肝癌的研究表明，PD-1单克隆抗体联合应用可以逆转PD-1单克隆抗体无效的免疫抑制肿瘤微环境，辅助PD-1/PD -L1 单克隆抗体可激活细胞毒性 T 淋巴细胞。 阿西替尼联合PD-1 mab二线治疗转移性肾癌患者的疗效显着高于阿西替尼（ORR：33.6% vs. 20.1%， P=0.015）（PFS：11.7 个月与 7.5 个月，P=0.002）。

匹安普利珠单抗（Anicol）是正大天晴药业集团股份有限公司研发的新型PD-1单克隆抗体，已获批用于霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）适应症。中国。 帕博利珠单抗在临床研究中对经典霍奇金淋巴瘤、转移性鼻咽癌、胃/食管交界腺癌等多种肿瘤的治疗取得了显着疗效，ORR分别为89.4%、29.7%和26.3%。

Anicol 是 PD-1 单克隆抗体的人源化 IgG1 亚型，可消除 Fc 效应。 IgG1 亚型通过消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用 (ADCP) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 来减少免疫逃逸。 anil与FcR联用可减少不良免疫反应的发生，免疫相关性肺炎、肝炎、心肌、胰腺炎等3级及以上毒性的发生率低于辛迪利珠单抗、替瑞利珠单抗、曲利珠单抗。 因此，本研究拟采用anicol联合安罗替尼探讨其在晚期PPGL中的疗效和安全性。

1.5 安罗替尼联合PD-1单克隆抗体在晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中的应用 TKI与PD-1单克隆抗体联合是晚期肿瘤治疗的研究热点。 无靶点治疗已广泛应用于肾、尿路上皮、肺、肝等肿瘤，并取得了显着的疗效[46]。

国内外对晚期PPGL联合治疗的报道仅有少数病例。 2022年浙江省台州医院一例患者接受帕珠单抗注射液200mg（每3周1次）静脉免疫治疗，联合安罗替尼10mg口服（每天1次、14天和7天、每3周1次）。治疗过程）。 左侧肾上腺肿块（9.6cm→8.4cm）和肝内多发肿块（最高达9.3cm→8.8cm）均缩小。 前期我们团队使用安罗替尼联合PD-1单克隆抗体治疗3例患者，疗效达到PR 66%（2/3），其中1例SHDB突变。 这表明针对晚期PPGL的靶向免疫治疗可能具有更好的疗效。

安罗替尼联合吡安普利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的开放、多中心、Ib/II期临床研究中，ORR为31%，DCR为82.8%。 中位 PFS 为 8.8 个月（95% CI 4.0-12.3 月）。 80%为1/2级毒性，如AST升高、ALT升高、血胆红素升高等。 仅19.4%出现高血压、皮疹等3/4级毒性。 与阿替利珠单抗联合贝伐单抗或卡利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌相比，这是疗效的提高和毒性的降低。

目前国内外尚无靶向药物与免疫药物联合治疗晚期PPGL的研究。 因此，本研究将首次将TKI药物（安罗替尼）与PD-1单克隆抗体（Pembrolizumab）联合应用于转移性/不可切除的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤，以探讨联合药物治疗肿瘤的有效性和安全性。晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤。