Första linjens anlotinib kombinerat med Penpulimab för avancerad feokromocytom: en enarmad, multicenter, prospektiv fas II-studie

1.1 Adrenalt feokromocytom/paragangliom feokromocytom (PCC) och Paragangliom (PGL) (feokromocytom och paragangliom (PPGL) är sällsynta maligna tumörer med neuroendokrin funktion och metastaserande potential. Incidensen är 0,4-2,1 personer/miljon, 80%-85% härrör från binjuremärgen och 15%-20% härrör från nervkammens vävnad från halsen till bäckenet. PPGL-metastasfrekvensen vid initial diagnos är 10%, och risken för metastaser är så hög som 34-69% för de med SDHB-genmutationer. Återfallsfrekvensen för PPGL-patienter efter radikal resektion var 30 %, 47 % återkom med multipla knölar, 58 % med metastaser. De vanligaste metastaseringsställena var lymfkörtlar och ben (70-80 %), följt av lunga och lever (50 %). Dessutom är en del PPGL svår/oopererbar på grund av dess närhet till viktiga strukturer som stora blodkärl eller nerver, och 5-årsöverlevnaden för avancerad PPGL är 30%-60%.

Tidig PPGL kan botas genom kirurgi, men sen PPGL är främst systemisk terapi, såsom kemoterapi, riktade läkemedel och nuklidterapi. Den huvudsakliga kemoterapiregimen för avancerad PPGL är cyklofosfamid - vinkristin - dakarbazin (CVD-kur), och ESMOs riktlinjer rekommenderar hjärt-kärlsjukdom för patienter med snabb tumörprogression och tung tumörbörda. Den objektiva svarsfrekvensen för CVD-regimen var 33 %, mediansvartiden var 1,3 år och 5-årsöverlevnaden för patienter med effektiv CVD var 51 %. De huvudsakliga begränsningarna för CVD vid behandling av avancerad PPGL är (1) Det genomsnittliga antalet cykler som krävs för CVD-kemoterapi är 11,6±10,8 månader; (2) Incidensen av CVD-relaterad toxicitet, såsom benmärgssuppression och neurotoxicitet, var 50 %. Vissa patienter kunde inte upprätthålla behandlingen på grund av intolerans, och långvarig användning av ovanstående läkemedel kan öka förekomsten av hematologiska tumörer, vilket kan vara relaterat till daparbazins alkylerande egenskaper.

Inhemska riktlinjer och FDA rekommenderar 131I-MIBG för behandling av avancerad PPGL. Loh et al. granskade och analyserade 21 centrala LSA-131I-MIBG kliniska studier: 30 % patienter kunde ha partiellt svar (PR); Gonias S et al. Fas II klinisk studie av HSA-131I-MIBG vid behandling av avancerad PPGL: 22% av patienterna kunde ha PR. Två 131I-MIBG visar god effekt, men det finns inga kliniska fas III-studier för att ytterligare validera effekt och säkerhet. Begränsningar av radionuklidterapi ligger i (1) det snäva intervallet av indikationer: (1) ESMO-riktlinjer indikerar att endast 50 % av patienterna med positiv MIBG-skanning är lämpliga. ② Gravida kvinnor och gravida patienter bör inte använda; (2) Allvarlig hematologisk toxicitet: incidensen av myosuppression var 4%-79%, cirka 40% av patienterna som behandlades med lågdos 131I-MIBG hade grad 3/4 toxicitet, medan de som behandlades med högdos 131I-MIBG hade upp till 80 %, varav 25 % behövde hematologisk terapi och sekundära hematologiska tumörer kunde utvecklas. (3) Hypogonadism. Dessutom är för närvarande de enheter som kan utföra nuklidterapi i Kina begränsade, och patienter kan inte utföra nuklidterapi igen efter att ha fått framsteg av nuklidterapi.

1.2 Tyrosinkinashämmare (TKI) och avancerad adrenal feokromocytom/paragangliom Tyrosinkinas (TK) är en nyckelplats i aktiveringen och regleringen av signalvägar för cellproliferation. Onormal TK-väg orsakad av mutation, translokation eller amplifiering kan leda till tumörförekomst, progression, invasion och metastaser. Tyrosinkinashämmare (TKI) verkar huvudsakligen på vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR), trombocyttillväxtfaktor (PDGFR) och insulinfamiljereceptor (InsR). TKI verkar på avancerad PPGL genom pseudo-hypoxivägen och VEGF angiogenesvägen.

Avancerad PPGL med riklig blodtillförsel och högt uttryck av angiogen faktor (VEGF) kan främja neovaskularisering av tumörer och ge syre och näring till tumörer. TKI har en god terapeutisk effekt på avancerad PPGL med högt VEGF-uttryck, vilket kan vara relaterat till dess blockering av VEGF-signalvägen, kontinuerlig hämning av tumörneovaskugenes och främjande av onormal normalisering av blodkärlen. Dessutom kan HIF-axelförskjutning också främja utvecklingen och överföringen av PPGL. SDH-genmutationer är de vanligaste i PPGL (inklusive SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), som orsakar abnormiteter i subenheten som kodar för succinatdehydrogenaskomplexet (SDH) och blockerar trikarboxylsyracykeln (TCA). Onormal TCA kan hämma hypoxiinducerande faktor (HIF-α) prolinhydroxylas, och HIF-α-ackumulering kommer att aktivera pseudo-hypoxivägen och uppreglera uttrycket av VEGF och andra faktorer.

ESMO:s riktlinjer rekommenderar sunitinib för behandling av avancerad PPGL. För närvarande visade den enda prospektiva kliniska fas II-studien att 3 fall (13%) hade PR (SDHB, SDHD, RET genmutationer, respektive). En retrospektiv studie av 17 fall av avancerad PPGL behandlade av MD Anderson och Gustavvy-Roussy et al. visade att det fanns 3 fall av PR och 5 fall av SD (varav 6 var SDHB- eller VHL-genmutationer). I studien var grad 1-2 toxicitet den vanligaste, med cirka 68 % av patienterna som uppvisade symtom som trötthet, illamående och kräkningar, dyspepsi i handflatan, etc., medan endast 56 %/12 % av patienterna uppvisade 3/ 4 toxicitet, främst manifesterad som illamående, kräkningar och högt blodtryck, utan hematologisk toxicitet.

Retrospektiva studier har också visat att Renvastinib, pazopanib, acitinib och andra TKI har viss effekt vid avancerad PPGL, men det saknas prospektiv klinisk evidens. Hassan Nelson L et al. behandlade 11 fall av avancerad PPGL med lenvatinib, och resultaten var 5 fall PR, 3 fall SD, och median-PFS var 14,7 månader. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et al. genomför en studie om behandling av 11 fall av avancerad PPGL med acitinib: 4 fall av PR och 6 fall av SD. Ovanstående studier visar den preliminära effekten av olika TKI, och effekten kan vara bättre för SDHB-mutationer, med en kontrollerbar säkerhet, främst hypertoni. Under 2017 rapporterades preliminära resultat av en prospektiv klinisk studie av cabotinib vid behandling av avancerad PPGL i konferenssammandraget: ORR på 45 %, PFS på 11 månader och ingen grad 3/4 toxicitet. Sammanfattningsvis visar TKI monoterapi vid behandling av avancerad PPGL viss effekt, men den är fortfarande inte tillfredsställande.

Det finns för närvarande ingen standard förstahandsbehandling för avancerad PPGL. NCCN-riktlinjer och Kinas expertkonsensus (2020-utgåvan) rekommenderar användning av tumörreducerande kirurgi (palliativ resektion) i kombination med strålbehandling, radionuklidterapi eller systemisk kemoterapi och andra behandlingsalternativ, men ovanstående metoder har osäker effekt och vissa begränsningar måste fortfarande göras. bekräftas av prospektiva experiment, så patienter rekommenderas att delta i kliniska prövningar.

1.3 Applicering av antirotinibhydroklorid vid avancerat binjurefeokromocytom/paragangliom Allotinib (AL3818) tillverkas av Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, Kina) egenutvecklade TKI-läkemedel, inriktade på VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, omarrangemang (RET) och stamcellsfaktorreceptor (c-Kit) under transfektion [26]; Anlotinib har visat god anticanceraktivitet in vitro/in vitro [27]. En multicenter, randomiserad, kontrollerad klinisk fas II-studie av anlotinib i förstahandsbehandling av metastaserande njurcellscancer (mRCC) (NCT02072031)[28] visade liknande effekt av anlotinib och Sunitinib: Det fanns inga signifikanta skillnader i median-PFS (17. maj jämfört med 16 juni, P > 0,05), OS, ORR och DCR (P > 0,05), men toxiciteten för anrotinib var lägre och incidensen av ≥3/4 toxicitet var signifikant lägre än för Sunitinib (28,9 %) mot 55,8 %, P < 0,01). Huvudsymtomen var hypertoni och hand-fot-syndrom, och ingen hematologisk toxicitet hittades. Dessutom har Lin J et al. bekräftade också att anlotinib och Sunitinib hade liknande effekt men högre säkerhet. TKI-behandling av avancerad PPGL har en liknande verkningsmekanism, men säkerheten för anlotinib kan vara bättre. Dessutom har vårt team en viss grund i studien av anrotinib vid behandling av avancerad PPGL. I det tidiga skedet användes anrotinib monoterapi för att behandla avancerad PPGL i 4 fall och PR i 2 fall (1 fall var en SHDB-mutation), och biverkningarna var mestadels grad 1-2, med hypertoni och hand-fot syndrom som huvudsakliga manifestationer. Därför kan antirotinib ha bättre effekt och säkerhet vid avancerad PPGL, vilket är värt ytterligare klinisk utforskning.

1.4 Applicering av peamprizumab vid avancerad adrenal feokromocytom/paragangliom PD-1/PD-L1 monoklonal antikropp dödar tumörer genom att aktivera sin egen normala antitumörimmunmekanism. Under 2014 uppnådde Pembrolizumab resultat vid melanom, vilket officiellt inledde en era av global immunterapi. Därefter erhölls indikationer och signifikanta botande effekter även i multitumörarter såsom icke-småcellig lungcancer, magcancer och njurcancer.

PD-L1 uttrycks huvudsakligen i tumörceller och antigenpresenterande celler (APCs), och är nära besläktad med tumörimmunescape [33] : PD-L1-receptorn i tumörcellsmembranet binder till PD-1-receptorn i T-cellsmembranet, vilket försvagar cytotoxiska T-lymfocyters förmåga att döda tumörceller. PD-1/PD-L1 mab blockerar ovanstående signaleringsprocessen och återställer/aktiverar antitumöraktiviteten hos T-celler.

En studie vid Peking Union Medical College Hospital [35] visade att 59,7% var positiva för PPGL PD-L1-uttryck (HIS>10), och den positiva frekvensen av PD-L1 i avancerad PPGL var 100% (1/1). Studie [36] visade att PD-L1-uttryck var positivt i 4 av 10 avancerade PPGL-fall (40%). Studier indikerade att den cytotoxiska T-lymfocytinfiltrationsnivån ökade vid avancerad PPGL (P=0,092). Därför kan PD-1 monoklonal antikropp ha viss betydelse vid behandling av avancerad PPGL. För närvarande har endast ett fåtal fall rapporterats vid behandling av avancerad PPGL med PD-1 monoklonal antikropp. Den kliniska fas II-studien utförd av Naing A et al. vid behandling av avancerade PPGL-patienter med pembrolizumab visade att 43% (4 fall) inte hade några framsteg efter 27 veckor (6,75 månader). Detta tyder på att PD-1 monoklonal antikropp har en viss effekt vid behandling av avancerad PPGL, men PD-1 monoterapi kan inte tillgodose de kliniska behoven.

KATO Y et al. föreslog att den effektiva frekvensen av PD-1 monoklonal antikropp i den enstaka behandlingen av solida tumörer var 20%-30%, och den terapeutiska effekten var inte tillfredsställande. Studien av PD-1 monoklonal antikropp kombinerad med TKI vid behandling av levercancer antyder att kombinationen av PD-1 monoklonal antikropp kan vända den immunsuppressortumörmikromiljö där PD-1 monoklonal antikropp är ineffektiv och hjälpa PD-1/PD -L1 monoklonal antikropp för att aktivera cytotoxiska T-lymfocyter. Effekten av acitinib i kombination med PD-1 mab i andra linjens behandling av patienter med metastaserad njurcancer var signifikant högre än för acitinib (ORR: 33,6 % vs. 20,1 %, P=0,015) (PFS: 11,7 månader vs. 7,5 månader, P=0,002).

Piamprilizumab (Anicol) är en ny PD-1 monoklonal antikropp utvecklad av Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., som har godkänts för Hodgkins lymfom (R/R cHL) och skivepitelvävnad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) indikationer i Kina. Pembrolizumab har uppnått betydande effekt vid behandling av klassiskt Hodgkin-lymfom, metastaserande nasofarynxkarcinom, gastriskt/esofagusövergångsadenokarcinom och andra tumörarter i kliniska studier, med ORR på 89,4 %, 29,7 % respektive 26,3 %.

Anicol är en humaniserad IgG1-subtyp av PD-1 monoklonal antikropp som eliminerar Fc-effekter. IgG1-subtypen minskar immunflykt genom att eliminera antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC), antikroppsberoende cellmedierad fagocytos (ADCP) och komplementberoende cytotoxicitet (CDC). Kombinationen av anil med FcR kan minska förekomsten av negativa immunreaktioner, och förekomsten av toxicitet av grad 3 och högre såsom immunassocierad lunginflammation, hepatit, myokardium och pankreatit är lägre än för sindillizumab, tirellizumab och triplizumab. Därför avser denna studie att använda anikol i kombination med anlotinib för att utforska dess effekt och säkerhet vid avancerad PPGL.

1.5 Applicering av antirotinib kombinerat med PD-1 monoklonal antikropp vid avancerade feokromocytom/paragangliom Kombinationen av TKI och PD-1 monoklonal antikropp är en forskningshotspot vid behandling av avancerade tumörer. Målfri terapi har använts i stor utsträckning vid njur-, urotel-, lung-, lever- och andra tumörer och har uppnått en anmärkningsvärd effekt [46].

Endast ett fåtal fall av kombinerad behandling för avancerad PPGL har rapporterats i hemlandet och utomlands. På Taizhou-sjukhuset i Zhejiang-provinsen 2022 behandlades en patient med palizumab-injektion 200 mg (en gång var tredje vecka) för intravenös immunterapi, kombinerat med anrotinib 10 mg oralt (en gång om dagen, 14 dagar och 7 dagar, var tredje vecka i en kur). Den vänstra binjuremassan (9,6 cm →8,4 cm) och den multipla intrahepatiska massan (upp till 9,3 cm → 8,8 cm) reducerades båda. I det tidiga skedet använde vårt team anrotinib kombinerat med PD-1 monoklonal antikropp för att behandla 3 patienter, och effekten nådde PR 66% (2/3), inklusive 1 fall med SHDB-mutation. Detta tyder på att riktad immunterapi för avancerad PPGL kan ha bättre effekt.

I en öppen, multicenter, klinisk fas Ib/II-studie av anlotinib kombinerat med piamprizumab vid behandling av avancerad hepatocellulärt karcinom var ORR 31 % och DCR 82,8 %. Median-PFS var 8,8 månader (95 % KI 4,0-12,3). månader). 80 % var grad 1/2 toxicitet, såsom förhöjt ASAT, förhöjt ALAT, förhöjt blodbilirubin, etc. Endast 19,4% hade grad 3/4 toxicitet såsom hypertoni och hudutslag. Detta är en förbättring av effekt och en minskning av toxicitet jämfört med behandling av avancerad hepatocellulärt karcinom med altilizumab i kombination med bevacizumab eller carrilizumab i kombination med apatinib.

För närvarande har det inte gjorts några studier på kombinationen av riktade läkemedel och immunläkemedel vid behandling av avancerad PPGL hemma och utomlands. Därför kommer denna studie för första gången att tillämpa kombinationen av TKI-läkemedel (antirotinib) och PD-1 monoklonal antikropp (Pembrolizumab) på metastaserande/icke-opererbart feokromocytom/paragangliom, för att undersöka effektiviteten och säkerheten hos kombinerade läkemedel vid behandling av avancerade feokromocytom/paragangliom.