Anlotinib první linie v kombinaci s penpulimabem pro pokročilý feochromocytom: jednoramenná, multicentrická, prospektivní studie fáze II

1.1 Nadledvinový feochromocytom/paragangliom Feochromocytom (PCC) a paragangliom (PGL) (feochromocytom a paragangliom (PPGL) jsou vzácné maligní nádory s neuroendokrinní funkcí a metastatickým potenciálem. Incidence je 0,4-2,1 osob/milion, 80%-85% pochází z dřeně nadledvin a 15%-20% pochází z tkáně neurální lišty od krku po pánev. Míra metastáz PPGL při počáteční diagnóze je 10 % a riziko metastáz je u pacientů s mutací genu SDHB až 34–69 %. Míra recidivy u pacientů s PPGL po radikální resekci byla 30 %, 47 % recidivovalo s mnohočetnými uzly, 58 % s metastázami. Nejčastějšími místy metastáz byly lymfatické uzliny a kost (70–80 %), dále plíce a játra (50 %). Některé PPGL jsou navíc obtížné/neresekovatelné kvůli jejich blízkosti k důležitým strukturám, jako jsou velké krevní cévy nebo nervy, a 5letá míra přežití u pokročilého PPGL je 30 % až 60 %.

Časnou PPGL lze vyléčit chirurgicky, ale pozdní PPGL je především systémová terapie, jako je chemoterapie, cílené léky a nuklidová terapie. Hlavním chemoterapeutickým režimem pro pokročilou PPGL je cyklofosfamid - vinkristin - dakarbazin (režim CVD) a doporučení ESMO doporučují CVD u pacientů s rychlou progresí nádoru a velkou nádorovou zátěží. Cílová míra odpovědi na režim CVD byla 33 %, střední doba trvání odpovědi byla 1,3 roku a míra 5letého přežití pacientů s účinnou CVD byla 51 %. Hlavní omezení CVD v léčbě pokročilého PPGL jsou (1) Průměrný počet cyklů potřebných pro CVD chemoterapii je 11,6±10,8 měsíce; (2) Výskyt toxicity související s CVD, jako je suprese kostní dřeně a neurotoxicita, byl 50 %. Někteří pacienti nemohli udržet léčbu kvůli intoleranci a dlouhodobé užívání výše uvedených léků by mohlo zvýšit výskyt hematologických nádorů, což může souviset s alkylačními vlastnostmi daparbazinu.

Domácí směrnice a FDA doporučují 131I-MIBG pro léčbu pokročilé PPGL. Loh a kol. zkontrolovali a analyzovali 21 centrálních klinických studií LSA-131I-MIBG: 30 % pacientů mohlo mít částečnou odpověď (PR); Gonias S a kol. Fáze II klinické studie HSA-131I-MIBG v léčbě pokročilého PPGL: 22 % pacientů mohlo mít PR. Dva 131I-MIBG vykazují dobrou účinnost, ale neexistují žádné klinické studie fáze III, které by dále potvrdily účinnost a bezpečnost. Omezení radionuklidové terapie spočívá v (1) úzkém spektru indikací: (1) Doporučení ESMO ukazují, že pouze 50 % pacientů s pozitivním MIBG skenem je vhodných. ② Těhotné ženy a těhotné pacientky by neměly používat; (2) Závažná hematologická toxicita: incidence myosuprese byla 4 %-79 %, asi 40 % pacientů léčených nízkou dávkou 131I-MIBG mělo toxicitu stupně 3/4, zatímco pacienti léčení vysokou dávkou 131I-MIBG měli vyšší až 80 %, z toho 25 % potřebovalo hematologickou terapii a mohly se vyvinout sekundární hematologické nádory. (3) Hypogonadismus. Kromě toho jsou v současné době jednotky, které mohou provádět nuklidovou terapii v Číně, omezené a pacienti nemohou znovu provádět nuklidovou terapii poté, co dostanou pokrok v nuklidové terapii.

1.2 Inhibitory tyrosinkinázy (TKI) a pokročilý adrenální feochromocytom/paragangliom Tyrosinkináza (TK) je klíčovým místem v aktivaci a regulaci signálních drah buněčné proliferace. Abnormální dráha TK způsobená mutací, translokací nebo amplifikací může vést k výskytu nádoru, progresi, invazi a metastázám. Inhibitory tyrosinkinázy (TKI) působí hlavně na receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), destičkový růstový faktor (PDGFR) a receptor inzulínové rodiny (InsR). TKI působí na pokročilou PPGL prostřednictvím dráhy pseudohypoxie a dráhy angiogeneze VEGF.

Pokročilá PPGL s bohatým krevním zásobením a vysokou expresí angiogenního faktoru (VEGF) může podporovat neovaskularizaci nádoru a poskytovat nádorům kyslík a výživu. TKI má dobrý terapeutický účinek na pokročilý PPGL s vysokou expresí VEGF, což může souviset s jeho blokováním signální dráhy VEGF, kontinuální inhibicí nádorové neovaskugeneze a podporou abnormální normalizace krevních cév. Kromě toho může nesouosost osy HIF také podporovat rozvoj a přenos PPGL. Mutace genu SDH jsou nejčastější u PPGL (včetně SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), které způsobují abnormality v podjednotce kódující komplex sukcinátdehydrogenázy (SDH) a blokují cyklus trikarboxylových kyselin (TCA). Abnormální TCA může inhibovat prolinhydroxylázu faktoru indukujícího hypoxii (HIF-a) a akumulace HIF-a aktivuje dráhu pseudo-hypoxie a up-reguluje expresi VEGF a dalších faktorů.

Pokyny ESMO doporučují sunitinib k léčbě pokročilého PPGL. V současné době jediná prospektivní klinická studie fáze II ukázala, že 3 případy (13 %) měly PR (mutace genu SDHB, SDHD, RET). Retrospektivní studie 17 případů pokročilého PPGL léčených MD Andersonem a Gustavvy-Roussy et al. ukázaly, že se vyskytly 3 případy PR a 5 případů SD (6 z nich byly mutace genu SDHB nebo VHL). Ve studii byla nejčastější toxicita stupně 1-2, přičemž asi 68 % pacientů vykazovalo příznaky jako únava, nevolnost a zvracení, palmo-plantární dyspepsie atd., zatímco pouze 56 %/12 % pacientů vykazovalo 3/ 4 toxicita, projevující se především jako nauzea, zvracení a hypertenze, bez hematologické toxicity.

Retrospektivní studie také ukázaly, že renvastinib, pazopanib, acitinib a další TKI mají určitou účinnost u pokročilé PPGL, ale chybí prospektivní klinické důkazy. Hassan Nelson L a kol. léčili 11 případů pokročilé PPGL lenvatinibem a výsledky byly 5 případů PR, 3 případy SD a medián PFS byl 14,7 měsíce. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun a kol. provádějí studii o léčbě 11 případů pokročilé PPGL acitinibem: 4 případy PR a 6 případů SD. Výše uvedené studie ukazují předběžnou účinnost různých TKI a účinek může být lepší pro mutace SDHB, s kontrolovatelnou bezpečností, zejména hypertenze. V roce 2017 byly v abstraktu konference uvedeny předběžné výsledky prospektivní klinické studie kabotinibu v léčbě pokročilé PPGL: ORR 45 %, PFS 11 měsíců a žádná toxicita stupně 3/4. Souhrnně lze konstatovat, že monoterapie TKI v léčbě pokročilého PPGL vykazuje určitý efekt, ale stále není uspokojivý.

V současné době neexistuje standardní léčba první linie pokročilého PPGL. Pokyny NCCN a čínský expertní konsenzus (vydání z roku 2020) doporučují použití chirurgického zákroku pro redukci nádoru (paliativní resekce) v kombinaci s radioterapií, radionuklidovou terapií nebo systémovou chemoterapií a dalšími možnostmi léčby, ale výše uvedené metody mají nejistou účinnost a určitá omezení, stále je třeba potvrzeny prospektivními experimenty, proto se pacientům doporučuje účast v klinických studiích.

1.3 Aplikace hydrochloridu antirotinibu u pokročilého adrenálního feochromocytomu/paragangliomu Allotinib (AL3818) vyrábí společnost Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, Čína) samostatně vyvinuté léky TKI, cílené na VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, přeuspořádání (RET) a receptor faktoru kmenových buněk (c-Kit) během transfekce [26]; Anlotinib prokázal dobrou protinádorovou aktivitu in vitro/in vitro [27]. Multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná klinická studie fáze II s anlotinibem v první linii léčby metastatického karcinomu ledviny (mRCC) (NCT02072031)[28] prokázala podobnou účinnost anlotinibu a sunitinibu: Nebyly žádné významné rozdíly v mediánu PFS (17. Květen vs. 16. června, P > 0,05), OS, ORR a DCR (P > 0,05), ale toxicita anrotinibu byla nižší a incidence ≥3/4 toxicity byla významně nižší než u sunitinibu (28,9 % oproti 55,8 %, P < 0,01). Hlavními příznaky byly hypertenze a syndrom ruka-noha a nebyla zjištěna žádná hematologická toxicita. Kromě toho Lin J a kol. také potvrdil, že anlotinib a sunitinib měly podobnou účinnost, ale vyšší bezpečnost. Léčba TKI pokročilého PPGL má podobný mechanismus účinku, ale bezpečnost anlotinibu může být lepší. Náš tým má navíc jistý základ ve studii anrotinibu v léčbě pokročilé PPGL. V časném stadiu byla monoterapie anrotinibem použita k léčbě pokročilého PPGL ve 4 případech a PR ve 2 případech (1 případ byla mutace SHDB) a nežádoucí účinky byly většinou stupně 1-2 s hypertenzí a syndromem ruka-noha. hlavní projevy. Proto může mít antirotinib lepší účinnost a bezpečnost u pokročilé PPGL, což si zaslouží další klinický průzkum.

1.4 Aplikace peamprizumabu u pokročilého adrenálního feochromocytomu/paragangliomu Monoklonální protilátka PD-1/PD-L1 zabíjí nádory aktivací vlastního normálního protinádorového imunitního mechanismu. V roce 2014 dosáhl Pembrolizumab výsledků u melanomu, čímž oficiálně zahájil éru globální imunoterapie. Následně byly také získány indikace a významné léčebné účinky u multitumorových druhů, jako je nemalobuněčný karcinom plic, karcinom žaludku a karcinom ledvin.

PD-L1 je exprimován hlavně v nádorových buňkách a antigen prezentujících buňkách (APC) a úzce souvisí s imunitním únikem nádoru [33] : PD-L1 receptor membrány nádorových buněk se váže na PD-1 receptor membrány T buněk, který oslabuje schopnost cytotoxických T lymfocytů zabíjet nádorové buňky. PD-1/PD-L1 mab blokuje výše uvedený signální proces a obnovuje/aktivuje protinádorovou aktivitu T buněk.

Studie v Peking Union Medical College Hospital [35] ukázala, že 59,7 % bylo pozitivních na expresi PPGL PD-L1 (HIS>10) a pozitivní míra PD-L1 u pokročilé PPGL byla 100 % (1/1). Studie [36] ukázala, že exprese PD-L1 byla pozitivní ve 4 z 10 pokročilých případů PPGL (40 %). Studie ukázaly, že hladina infiltrace cytotoxickými T lymfocyty byla zvýšena u pokročilé PPGL (P=0,092). Proto může mít monoklonální protilátka PD-1 určitý význam v léčbě pokročilého PPGL. V současné době bylo hlášeno pouze několik případů při léčbě pokročilého PPGL monoklonální protilátkou PD-1. Fáze II klinické studie provedené Naingem A et al. v léčbě pacientů s pokročilou PPGL pembrolizumabem ukázaly, že 43 % (4 případy) nemělo žádný pokrok po 27 týdnech (6,75 měsíce). To naznačuje, že monoklonální protilátka PD-1 má určitý účinek v léčbě pokročilého PPGL, ale monoterapie PD-1 nemůže splnit klinické potřeby.

KATO Y a kol. navrhli, že účinná míra PD-1 monoklonální protilátky při jediné léčbě solidních nádorů byla 20 % až 30 % a terapeutický účinek nebyl uspokojivý. Studie monoklonální protilátky PD-1 v kombinaci s TKI při léčbě rakoviny jater naznačuje, že kombinace monoklonální protilátky PD-1 může zvrátit imunosupresorové nádorové mikroprostředí, ve kterém je monoklonální protilátka PD-1 neúčinná, a pomoci PD-1/PD -L1 monoklonální protilátka k aktivaci cytotoxických T lymfocytů. Účinnost acitinibu v kombinaci s PD-1 mab ve druhé linii léčby pacientů s metastatickým karcinomem ledviny byla významně vyšší než účinnost acitinibu (ORR: 33,6 % vs. 20,1 %, P=0,015) (PFS: 11,7 měsíce vs. 7,5 měsíce, P=0,002).

Piamprilizumab (Anicol) je nová monoklonální protilátka PD-1 vyvinutá společností Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., která byla schválena pro indikace Hodgkinova lymfomu (R/R cHL) a skvamózního nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Čína. Pembrolizumab dosáhl v klinických studiích významné účinnosti v léčbě klasického Hodgkinova lymfomu, metastatického karcinomu nosohltanu, adenokarcinomu žaludku/jícnu a dalších druhů nádorů, s ORR 89,4 %, 29,7 % a 26,3 %, v tomto pořadí.

Anicol je humanizovaný podtyp IgG1 monoklonální protilátky PD-1, který eliminuje účinky Fc. Subtyp IgG1 snižuje únik imunity eliminací na protilátkách závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC), na protilátkách závislé buněčně zprostředkované fagocytózy (ADCP) a cytotoxicity závislé na komplementu (CDC). Kombinace anilu s FcR může snížit výskyt nežádoucích imunitních reakcí a výskyt toxicit 3. a vyššího stupně, jako je imunitně podmíněná pneumonie, hepatitida, myokard a pankreatitida, je nižší než u sindillizumabu, tyrellizumabu a triplizumabu. Proto tato studie zamýšlí použít anikol v kombinaci s anlotinibem ke zkoumání jeho účinnosti a bezpečnosti u pokročilé PPGL.

1.5 Aplikace antirotinibu kombinovaného s monoklonální protilátkou PD-1 u pokročilého feochromocytomu/paragangliomu Kombinace TKI a monoklonální protilátky PD-1 je výzkumným hotspotem v léčbě pokročilých nádorů. Terapie bez cíle se široce používá u renálních, uroteliálních, plicních, jaterních a dalších nádorů a dosáhla pozoruhodné účinnosti [46].

U nás i v zahraničí bylo hlášeno pouze několik případů kombinované léčby pokročilé PPGL. V nemocnici Taizhou v provincii Zhejiang v roce 2022 byl pacient léčen injekcí palizumabu 200 mg (jednou za 3 týdny) pro intravenózní imunoterapii v kombinaci s anrotinibem 10 mg perorálně (jednou denně, 14 dnů a 7 dnů, každé 3 týdny po dobu průběh léčby). Hmotnost levé nadledviny (9,6 cm → 8,4 cm) a mnohočetná intrahepatická hmota (až 9,3 cm → 8,8 cm) byly sníženy. V časném stadiu náš tým použil anrotinib kombinovaný s monoklonální protilátkou PD-1 k léčbě 3 pacientů a účinnost dosáhla PR 66 % (2/3), včetně 1 případu s mutací SHDB. To naznačuje, že cílená imunoterapie pokročilého PPGL může mít lepší účinnost.

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze Ib/II anlotinibu v kombinaci s piamprizumabem v léčbě pokročilého hepatocelulárního karcinomu byla ORR 31 % a DCR 82,8 %. Medián PFS byl 8,8 měsíce (95% CI 4,0-12,3 měsíce). 80 % byla toxicita stupně 1/2, jako je zvýšená AST, zvýšená ALT, zvýšený bilirubin v krvi atd. Pouze 19,4 % mělo toxicitu stupně 3/4, jako je hypertenze a vyrážka. Jde o zlepšení účinnosti a snížení toxicity ve srovnání s léčbou pokročilého hepatocelulárního karcinomu altilizumabem v kombinaci s bevacizumabem nebo karrilizumabem v kombinaci s apatinibem.

V současné době neexistují žádné studie o kombinaci cílených léků a imunoléků v léčbě pokročilé PPGL doma i v zahraničí. Tato studie proto poprvé použije kombinaci léků TKI (antirotinib) a monoklonální protilátky PD-1 (Pembrolizumab) na metastatický/neresekabilní feochromocytom/paragangliom, aby prozkoumala účinnost a bezpečnost kombinovaných léků v léčbě pokročilý feochromocytom/paragangliom.