Anlotynib pierwszego rzutu w skojarzeniu z penpulimabem w leczeniu zaawansowanego guza chromochłonnego: jednoramienne, wieloośrodkowe, prospektywne badanie fazy II

1.1 Guz chromochłonny nadnerczy/guz chromochłonny przyzwojaka (PCC) i przyzwojak (PGL) (guz chromochłonny i przyzwojak (PPGL) to rzadkie nowotwory złośliwe o funkcji neuroendokrynnej i potencjale przerzutowym. Częstość występowania wynosi 0,4–2,1 osób/milion, 80–85% pochodzi z rdzenia nadnerczy, a 15–20% z tkanki grzebienia nerwowego od szyi do miednicy. Częstość przerzutów PPGL w chwili początkowej diagnozy wynosi 10%, a ryzyko przerzutów sięga 34–69% u osób z mutacjami genu SDHB. Częstość nawrotów u pacjentów z PPGL po radykalnej resekcji wynosiła 30%, u 47% nawrotów z mnogimi guzkami i 58% z przerzutami. Najczęstszymi miejscami przerzutów były węzły chłonne i kości (70–80%), a następnie płuca i wątroba (50%). Ponadto niektóre PPGL są trudne/nieoperacyjne ze względu na bliskość ważnych struktur, takich jak duże naczynia krwionośne lub nerwy, a wskaźnik przeżycia 5-letniego w przypadku zaawansowanego PPGL wynosi 30–60%.

Wczesny PPGL można wyleczyć chirurgicznie, ale późny PPGL to głównie terapia systemowa, taka jak chemioterapia, leki celowane i terapia nuklidowa. Głównym schematem chemioterapii w przypadku zaawansowanego PPGL jest cyklofosfamid – winkrystyna – dakarbazyna (schemat CVD), a wytyczne ESMO zalecają CVD u pacjentów z szybką progresją nowotworu i dużym obciążeniem nowotworem. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie CVD wyniósł 33%, mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 1,3 roku, a wskaźnik przeżycia 5-letniego pacjentów ze skuteczną CVD wyniósł 51%. Główne ograniczenia CVD w leczeniu zaawansowanego PPGL to: (1) Średnia liczba cykli wymaganych w chemioterapii CVD wynosi 11,6±10,8 miesiące; (2) Częstość występowania toksyczności związanej z CVD, takiej jak supresja szpiku kostnego i neurotoksyczność, wynosiła 50%. Niektórzy pacjenci nie mogli kontynuować leczenia ze względu na nietolerancję, a długotrwałe stosowanie powyższych leków może zwiększać częstość występowania nowotworów hematologicznych, co może mieć związek z alkilującymi właściwościami daparbazyny.

Wytyczne krajowe i FDA zalecają 131I-MIBG w leczeniu zaawansowanego PPGL. Loh i in. dokonał przeglądu i analizy 21 centralnych badań klinicznych LSA-131I-MIBG: u 30% pacjentów mogła wystąpić częściowa odpowiedź (PR); Gonias S i in. Badanie kliniczne II fazy dotyczące HSA-131I-MIBG w leczeniu zaawansowanego PPGL: 22% pacjentów mogło mieć PR. Dwa 131I-MIBG wykazują dobrą skuteczność, ale nie przeprowadzono badań klinicznych III fazy w celu dalszej walidacji skuteczności i bezpieczeństwa. Ograniczenia terapii radionuklidowej wynikają z (1) wąskiego zakresu wskazań: (1) Wytyczne ESMO wskazują, że tylko 50% pacjentów z dodatnim wynikiem badania MIBG jest kwalifikowanych do leczenia. ② Kobiety w ciąży i pacjentki w ciąży nie powinny stosować; (2) Ciężka toksyczność hematologiczna: częstość występowania miosupresji wynosiła 4–79%, u około 40% pacjentów leczonych 131I-MIBG w małych dawkach toksyczność 3./4. stopnia, podczas gdy u pacjentów leczonych 131I-MIBG w dużych dawkach do 80%, z czego 25% wymagało leczenia hematologicznego i mogły rozwinąć się wtórne nowotwory hematologiczne. (3) Hipogonadyzm. Ponadto obecnie w Chinach liczba jednostek mogących prowadzić terapię nuklidową jest ograniczona, a pacjenci nie mogą ponownie wykonywać terapii nuklidowej po uzyskaniu postępów w terapii nuklidowej.

1.2 Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) i zaawansowany guz chromochłonny/przyzwojak nadnerczy Kinaza tyrozynowa (TK) jest kluczowym miejscem aktywacji i regulacji szlaków sygnalizacyjnych proliferacji komórek. Nieprawidłowy szlak TK spowodowany mutacją, translokacją lub amplifikacją może prowadzić do wystąpienia nowotworu, progresji, inwazji i przerzutów. Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) działają głównie na receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR), czynnik wzrostu płytek krwi (PDGFR) i receptor rodziny insuliny (InsR). TKI działa na zaawansowany PPGL poprzez szlak pseudo-niedotlenienia i szlak angiogenezy VEGF.

Zaawansowany PPGL z obfitym ukrwieniem i wysoką ekspresją czynnika angiogennego (VEGF) może sprzyjać neowaskularyzacji nowotworu oraz zapewniać tlen i odżywianie nowotworom. TKI ma dobre działanie terapeutyczne na zaawansowany PPGL z wysoką ekspresją VEGF, co może być związane z blokowaniem szlaku sygnałowego VEGF, ciągłym hamowaniem neowaskugenezy guza i promowaniem nieprawidłowej normalizacji naczyń krwionośnych. Ponadto niewspółosiowość osi HIF może również sprzyjać rozwojowi i przenoszeniu PPGL. W PPGL najczęściej występują mutacje genu SDH (m.in. SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), które powodują nieprawidłowości w podjednostce kodującej kompleks dehydrogenazy bursztynianowej (SDH) i blokują cykl kwasu trikarboksylowego (TCA). Nieprawidłowy TCA może hamować hydroksylazę prolinową czynnika indukującego hipoksję (HIF-α), a akumulacja HIF-α aktywuje szlak pseudohipoksji i zwiększa ekspresję VEGF i innych czynników.

Wytyczne ESMO zalecają sunitynib w leczeniu zaawansowanego PPGL. Obecnie jedyne prospektywne badanie kliniczne II fazy wykazało, że u 3 chorych (13%) występował PR (odpowiednio mutacje w genach SDHB, SDHD, RET). Retrospektywne badanie 17 przypadków zaawansowanego PPGL leczonych przez MD Andersona i Gustavvy-Roussy i wsp. wykazało, że wystąpiły 3 przypadki PR i 5 przypadków SD (w tym 6 z mutacjami genu SDHB lub VHL). W badaniu najczęstsza była toksyczność stopnia 1-2, przy czym u około 68% pacjentów wystąpiły objawy takie jak zmęczenie, nudności i wymioty, niestrawność dłoniowo-podeszwowa itp., podczas gdy tylko u 56%/12% pacjentów wystąpiły objawy 3/ 4 toksyczność, objawiająca się głównie nudnościami, wymiotami i nadciśnieniem, bez toksyczności hematologicznej.

Badania retrospektywne wykazały również, że renwastynib, pazopanib, acytynib i inne TKI mają pewną skuteczność w zaawansowanym PPGL, brakuje jednak prospektywnych dowodów klinicznych. Hassan Nelson L i in. leczyli lenwatynibem 11 przypadków zaawansowanego PPGL, a wyniki to 5 przypadków PR, 3 przypadki SD, a mediana PFS wyniosła 14,7 miesiąca. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun i in. prowadzą badanie dotyczące leczenia 11 przypadków zaawansowanego PPGL acytynibem: 4 przypadki PR i 6 przypadków SD. Powyższe badania pokazują wstępną skuteczność różnych TKI, a efekt może być lepszy w przypadku mutacji SDHB, przy kontrolowanym bezpieczeństwie, głównie nadciśnienia. W 2017 roku w streszczeniu konferencji przedstawiono wstępne wyniki prospektywnego badania klinicznego kabotanibu w leczeniu zaawansowanego PPGL: ORR wynoszący 45%, PFS wynoszący 11 miesięcy oraz brak toksyczności 3/4 stopnia. Podsumowując, monoterapia TKI w leczeniu zaawansowanego PPGL daje pewien efekt, ale nadal nie jest on zadowalający.

Obecnie nie ma standardowego leczenia pierwszego rzutu w przypadku zaawansowanego PPGL. Wytyczne NCCN i konsensus ekspertów chińskich (wydanie 2020) zalecają stosowanie operacji redukcji guza (resekcji paliatywnej) w połączeniu z radioterapią, terapią radionuklidową lub chemioterapią ogólnoustrojową i innymi opcjami leczenia, ale skuteczność powyższych metod jest niepewna i pewne ograniczenia, nadal wymagają potwierdzone badaniami prospektywnymi, dlatego zaleca się pacjentom udział w badaniach klinicznych.

1.3 Zastosowanie chlorowodorku antyrotinibu w leczeniu zaawansowanego guza chromochłonnego/przyzwojaka nadnerczy Allotynib (AL3818) jest wytwarzany przez firmę Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, Chiny) samodzielnie opracowane leki TKI, ukierunkowane na VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, rearanżację (RET) i receptor czynnika komórek macierzystych (c-Kit) podczas transfekcji [26]; Anlotynib wykazał dobrą aktywność przeciwnowotworową in vitro/in vitro [27]. Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne II fazy dotyczące anlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (mRCC) (NCT02072031)[28] wykazało podobną skuteczność anlotynibu i sunitynibu: nie było znaczących różnic w medianie PFS (17. Maj vs. 16 czerwca, P > 0,05), OS, ORR i DCR (P > 0,05), ale toksyczność anrotynibu była niższa, a częstość występowania toksyczności ≥3/4 była istotnie niższa niż w przypadku sunitynibu (28,9% vs. 55,8%, P < 0,01). Głównymi objawami były nadciśnienie i zespół dłoniowo-podeszwowy, nie stwierdzono toksyczności hematologicznej. Ponadto Lin J i in. potwierdzili również, że anlotynib i sunitynib mają podobną skuteczność, ale większe bezpieczeństwo. Leczenie zaawansowanym PPGL za pomocą TKI ma podobny mechanizm działania, ale bezpieczeństwo stosowania anlotynibu może być większe. Ponadto nasz zespół ma pewne podstawy w badaniach nad anrotynibem w leczeniu zaawansowanego PPGL. We wczesnym stadium monoterapię anrotynibem zastosowano w leczeniu zaawansowanego PPGL w 4 przypadkach i PR w 2 przypadkach (w 1 przypadku była to mutacja SHDB), a działania niepożądane miały głównie stopień 1-2, z nadciśnieniem i zespołem dłoniowo-podeszwowym jako główne przejawy. Dlatego antyrotinib może mieć lepszą skuteczność i bezpieczeństwo w zaawansowanym PPGL, co zasługuje na dalsze badania kliniczne.

1.4 Zastosowanie peamprizumabu w leczeniu zaawansowanego guza chromochłonnego/przyzwojaka nadnerczy Przeciwciało monoklonalne PD-1/PD-L1 zabija nowotwory poprzez aktywację własnego, prawidłowego przeciwnowotworowego mechanizmu odpornościowego. W 2014 roku Pembrolizumab osiągnął rezultaty w leczeniu czerniaka, oficjalnie zapoczątkowując erę światowej immunoterapii. Następnie uzyskano wskazania i znaczące efekty lecznicze także w przypadku gatunków wielonowotworowych, takich jak niedrobnokomórkowy rak płuc, rak żołądka i rak nerki.

PD-L1 ulega ekspresji głównie w komórkach nowotworowych i komórkach prezentujących antygen (APC) i jest ściśle powiązany z ucieczką odporności nowotworu [33]: Receptor PD-L1 błony komórkowej nowotworu wiąże się z receptorem PD-1 błony komórek T, który osłabia zdolność cytotoksycznych limfocytów T do zabijania komórek nowotworowych. Mab PD-1/PD-L1 blokuje powyższy proces sygnalizacji i przywraca/aktywuje aktywność przeciwnowotworową komórek T.

Badanie przeprowadzone w Peking Union Medical College Hospital [35] wykazało, że u 59,7% chorych stwierdzono ekspresję PPGL PD-L1 (HIS>10), a odsetek dodatnich ekspresji PD-L1 w zaawansowanym PPGL wyniósł 100% (1/1). Badanie [36] wykazało, że ekspresja PD-L1 była dodatnia w 4 na 10 przypadków zaawansowanego PPGL (40%). Badania wykazały, że w zaawansowanym PPGL poziom nacieku cytotoksycznych limfocytów T był podwyższony (P=0,092). Dlatego przeciwciało monoklonalne PD-1 może mieć pewne znaczenie w leczeniu zaawansowanego PPGL. Obecnie opisano tylko kilka przypadków leczenia zaawansowanego PPGL przeciwciałem monoklonalnym PD-1. Badanie kliniczne fazy II przeprowadzone przez Naing A i wsp. w leczeniu pacjentów z zaawansowanym PPGL pembrolizumabem wykazało, że u 43% (4 przypadków) nie zaobserwowano postępu po 27 tygodniach (6,75 miesiąca). Sugeruje to, że przeciwciało monoklonalne PD-1 ma pewien wpływ w leczeniu zaawansowanego PPGL, ale monoterapia PD-1 nie jest w stanie zaspokoić potrzeb klinicznych.

KATO Y i in. zaproponowali, że skuteczny poziom przeciwciał monoklonalnych PD-1 w pojedynczym leczeniu guzów litych wynosił 20–30%, a efekt terapeutyczny nie był zadowalający. Badanie przeciwciała monoklonalnego PD-1 w połączeniu z TKI w leczeniu raka wątroby sugeruje, że połączenie przeciwciała monoklonalnego PD-1 może odwrócić immunosupresyjne mikrośrodowisko nowotworu, w którym przeciwciało monoklonalne PD-1 jest nieskuteczne, i wspomóc PD-1/PD Przeciwciało monoklonalne -L1 aktywujące cytotoksyczne limfocyty T. Skuteczność acytynibu w skojarzeniu z mAb PD-1 w leczeniu drugiej linii chorych na raka nerki z przerzutami była istotnie większa niż acytynibu (ORR: 33,6% vs. 20,1%, P=0,015) (PFS: 11,7 miesiąca vs. 7,5 miesiąca, P=0,002).

Piamprilizumab (Anicol) to nowe przeciwciało monoklonalne PD-1 opracowane przez Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., które zostało zatwierdzone do stosowania we wskazaniach do leczenia chłoniaka Hodgkina (R/R cHL) i niedrobnokomórkowego raka płuc płaskonabłonkowego (NSCLC) w Chiny. W badaniach klinicznych pembrolizumab osiągnął znaczącą skuteczność w leczeniu klasycznego chłoniaka Hodgkina, raka nosowo-gardłowego z przerzutami, gruczolakoraka połączenia żołądka z przełykiem i innych gatunków nowotworów, przy ORR wynoszącym odpowiednio 89,4%, 29,7% i 26,3%.

Anicol jest humanizowanym podtypem IgG1 przeciwciała monoklonalnego PD-1, który eliminuje efekt Fc. Podtyp IgG1 ogranicza ucieczkę immunologiczną poprzez eliminację cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCP) i cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC). Skojarzenie anilu z FcR może zmniejszyć występowanie niepożądanych reakcji immunologicznych, a częstość występowania toksyczności stopnia 3. i wyższego, takich jak zapalenie płuc o podłożu immunologicznym, zapalenie wątroby, zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie trzustki, jest mniejsza niż w przypadku sindillizumabu, Tirellizumabu i triplizumabu. Dlatego w tym badaniu zamierza się zastosować anicol w połączeniu z anlotynibem w celu zbadania jego skuteczności i bezpieczeństwa w zaawansowanym PPGL.

1.5 Zastosowanie antyrotinibu w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym PD-1 w leczeniu zaawansowanego guza chromochłonnego/przyzwojaka Połączenie TKI i przeciwciała monoklonalnego PD-1 jest gorącym punktem badań w leczeniu zaawansowanych nowotworów. Terapia bezcelowa jest szeroko stosowana w leczeniu nowotworów nerek, nabłonka dróg moczowych, płuc, wątroby i innych i osiągnęła niezwykłą skuteczność [46].

W kraju i za granicą opisano jedynie kilka przypadków skojarzonego leczenia zaawansowanego PPGL. W szpitalu Taizhou w prowincji Zhejiang w 2022 roku pacjent był leczony palizumabem w postaci zastrzyków w dawce 200 mg (raz na 3 tygodnie) w ramach immunoterapii dożylnej w skojarzeniu z anrotynibem w dawce 10 mg doustnie (raz dziennie, 14 dni i 7 dni, co 3 tygodnie przez Przebieg leczenia). Zmniejszyła się zarówno masa lewego nadnercza (9,6 cm → 8,4 cm), jak i mnoga masa wewnątrzwątrobowa (do 9,3 cm → 8,8 cm). Nasz zespół we wczesnym etapie zastosował anrotynib w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym PD-1 w leczeniu 3 pacjentów, a skuteczność osiągnęła PR 66% (2/3), w tym 1 przypadek z mutacją SHDB. Sugeruje to, że immunoterapia celowana w przypadku zaawansowanego PPGL może mieć większą skuteczność.

W otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy Ib/II dotyczącym stosowania anlotynibu w skojarzeniu z piamprizumabem w leczeniu zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego, ORR wyniósł 31%, a DCR 82,8%. Mediana PFS wyniosła 8,8 miesiąca (95% CI 4,0–12,3). miesiące). 80% miało toksyczność 1/2 stopnia, taką jak podwyższona aktywność AspAT, podwyższona ALT, podwyższona bilirubina we krwi itp. Tylko u 19,4% stwierdzono toksyczność 3./4. stopnia, taką jak nadciśnienie i wysypka. Oznacza to poprawę skuteczności i zmniejszenie toksyczności w porównaniu z leczeniem zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego altilizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem lub carrilizumabem w skojarzeniu z apatynibem.

Obecnie w kraju i za granicą nie przeprowadzono badań dotyczących łączenia leków celowanych i leków immunologicznych w leczeniu zaawansowanego PPGL. Dlatego w tym badaniu po raz pierwszy zastosowane zostanie połączenie leków TKI (antyrotynib) i przeciwciała monoklonalnego PD-1 (Pembrolizumab) w leczeniu przerzutowego/nieresekcyjnego guza chromochłonnego/przyzwojaka, aby zbadać skuteczność i bezpieczeństwo leków skojarzonych w leczeniu zaawansowany guz chromochłonny/przyzwojak.