진행성 크롬친화세포종에 대한 Penpulimab과 결합된 1차 안로티닙: 단일군, 다기관, 전향적 2상 연구

1.1 부신 크롬친화세포종/부신경절종 크롬친화세포종(PCC) 및 부신경절종(PGL)(갈색세포종 및 부신경절종(PPGL))은 신경내분비 기능과 전이 가능성이 있는 드문 악성 종양입니다. 발생빈도는 0.4~2.1명/백만명이며, 80~85%는 부신수질에서 발생하고, 15~20%는 목에서 골반까지의 신경능선조직에서 발생한다. 초기 진단 시 PPGL 전이율은 10%이며, SDHB 유전자 돌연변이가 있는 경우 전이 위험은 34~69%에 이른다. 근치 절제술 후 PPGL 환자의 재발률은 30%였으며, 다발성 결절이 있는 경우가 47%, 전이가 있는 경우가 58%였습니다. 가장 흔한 전이 부위는 림프절과 뼈(70-80%)였으며, 폐와 간(50%)이 그 뒤를 이었습니다. 또한 일부 PPGL은 큰 혈관이나 신경과 같은 중요한 구조에 근접해 있어 절제가 어렵거나 절제가 불가능하며, 진행된 PPGL의 5년 생존율은 30~60%입니다.

초기 PPGL은 수술로 치료할 수 있지만 후기 PPGL은 주로 화학 요법, 표적 약물 및 핵종 요법과 같은 전신 요법입니다. 진행성 PPGL에 대한 주요 화학요법은 시클로포스파미드-빈크리스틴-다카르바진(CVD 요법)이며, ESMO 가이드라인에서는 종양 진행이 빠르고 종양 부담이 심한 환자에게 CVD를 권장합니다. CVD 요법의 객관적 반응률은 33%였으며, 반응 기간의 중앙값은 1.3년, 효과적인 CVD 환자의 5년 생존율은 51%였습니다. 진행성 PPGL 치료에서 CVD의 주요 제한점은 다음과 같습니다. (1) CVD 화학요법에 필요한 평균 주기 수는 11.6±10.8입니다. 개월; (2) 골수억제, 신경독성 등 심혈관질환 관련 독성 발생률은 50%였다. 일부 환자는 불내증으로 인해 치료를 유지할 수 없었으며, 위 약물을 장기간 사용하면 다파르바진의 알킬화 특성과 관련이 있을 수 있는 혈액 종양의 발생률이 증가할 수 있습니다.

국내 가이드라인과 FDA에서는 진행성 PPGL 치료에 131I-MIBG를 권장하고 있다. Lohet al. 21개의 중앙 LSA-131I-MIBG 임상 연구를 검토하고 분석했습니다. 30%의 환자가 부분 반응(PR)을 가질 수 있었습니다. Gonias Set al. 진행성 PPGL 치료에 대한 HSA-131I-MIBG의 2상 임상 연구: 환자의 22%가 PR을 경험할 수 있습니다. 2개의 131I-MIBG는 우수한 효능을 보여주지만 효능과 안전성을 추가로 검증하기 위한 3상 임상 연구는 없습니다. 방사성핵종 요법의 한계는 (1) 적응증의 범위가 좁다는 점입니다. (1) ESMO 지침에서는 MIBG 스캔이 양성인 환자의 50%만이 적합하다고 나타냅니다. ②임산부 및 임산부는 사용하지 마십시오. (2) 중증 혈액학적 독성: 근억제 발생률은 4~79%였으며, 저용량 131I-MIBG로 치료받은 환자의 약 40%는 3/4등급 독성을 보인 반면, 고용량 131I-MIBG로 치료받은 환자는 3/4등급의 독성을 나타냈습니다. 80%까지 가능하며 그 중 25%는 혈액학적 치료가 필요하며 2차 혈액학적 종양이 발생할 수 있습니다. (3) 성선기능저하증. 또한, 현재 중국에서는 핵종치료를 시행할 수 있는 단위가 제한되어 있으며, 환자들은 핵종치료 진행 후 다시 핵종치료를 시행할 수 없습니다.

1.2 티로신 키나제 억제제(TKI) 및 진행성 부신 크롬친화세포종/부신경절종 티로신 키나제(TK)는 세포 증식 신호 전달 경로의 활성화 및 조절에 중요한 부위입니다. 돌연변이, 전좌 또는 증폭으로 인한 비정상적인 TK 경로는 종양 발생, 진행, 침윤 및 전이로 이어질 수 있습니다. 티로신 키나제 억제제(TKI)는 주로 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 혈소판 성장 인자(PDGFR) 및 인슐린 계열 수용체(InsR)에 작용합니다. TKI는 가성 저산소증 경로와 VEGF 혈관신생 경로를 통해 진행된 PPGL에 작용합니다.

풍부한 혈액 공급과 혈관 신생 인자(VEGF)의 높은 발현을 갖춘 고급 PPGL은 종양 신생혈관 형성을 촉진하고 종양에 산소와 영양을 공급할 수 있습니다. TKI는 VEGF 신호 전달 경로 차단, 종양 신생혈관 형성의 지속적인 억제 및 비정상적인 혈관 정상화 촉진과 관련될 수 있는 VEGF 발현이 높은 진행성 PPGL에 대해 우수한 치료 효과를 나타냅니다. 또한 HIF 축 정렬 불량은 PPGL의 개발 및 이전을 촉진할 수도 있습니다. SDH 유전자 돌연변이는 PPGL(SDHA, SDHB, SDHC, SDHD 포함)에서 가장 흔하며, 이는 숙신산 탈수소효소 복합체(SDH)를 코딩하는 하위 단위에 이상을 일으키고 트리카르복실산 회로(TCA)를 차단합니다. 비정상적인 TCA는 저산소증 유발 인자(HIF-α) 프롤린 수산화효소를 억제할 수 있으며, HIF-α 축적은 가성 저산소증 경로를 활성화하고 VEGF 및 기타 요인의 발현을 상향 조절합니다.

ESMO 지침에서는 진행성 PPGL 치료에 수니티닙을 권장합니다. 현재 유일한 전향적 2상 임상 연구에서는 3건(13%)에서 PR(각각 SDHB, SDHD, RET 유전자 돌연변이)이 발생한 것으로 나타났습니다. MD Anderson과 Gustavvy-Roussy 등이 치료한 진행성 PPGL 17개 사례에 대한 후향적 연구. PR 3건, SD 5건(이 중 6건은 SDHB 또는 VHL 유전자 돌연변이)이 있는 것으로 나타났습니다. 연구에서는 1~2등급 독성이 가장 흔했는데, 약 68%의 환자가 피로, 오심, 구토, 손바닥-발바닥 소화불량 등의 증상을 보였고, 56%/12%의 환자만이 3/12%의 독성을 나타냈다. 4. 독성은 주로 오심, 구토, 고혈압 등으로 나타나며 혈액학적 독성은 없다.

후향적 연구에서도 Renvastinib, pazopanib, acitinib 및 기타 TKI가 진행성 PPGL에서 특정 효능을 가지고 있는 것으로 나타났지만 전향적 임상 증거가 부족합니다. Hassan Nelson L 외. 진행성 PPGL 11예를 렌바티닙으로 치료하였고 결과는 PR 5예, SD 3예였으며 PFS 중앙값은 14.7개월이었다. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun 외. 11건의 진행성 PPGL 사례에 대해 아시티닙을 사용하여 치료하는 연구를 진행하고 있습니다(PR 4건, SD 6건). 위의 연구는 다양한 TKI의 예비 효능을 보여 주며, 그 효과는 주로 고혈압과 같이 제어 가능한 안전성을 갖춘 SDHB 돌연변이에 대해 더 나을 수 있습니다. 2017년 진행성 PPGL 치료에 대한 카보티닙의 전향적 임상 연구의 예비 결과가 컨퍼런스 요약에 보고되었습니다: ORR 45%, PFS 11개월, 3/4등급 독성 없음. 정리하면, 진행성 PPGL 치료에서 TKI 단독요법은 어느 정도 효과를 보이나 아직은 만족스럽지 못하다.

현재 진행성 PPGL에 대한 표준 1차 치료법은 없습니다. NCCN 가이드라인과 중국의 전문가 합의(2020년 판)에서는 방사선 요법, 방사성 핵종 요법 또는 전신 화학 요법 및 기타 치료 옵션을 결합한 종양 감소 수술(완화 절제술)을 사용할 것을 권장하지만 위의 방법에는 불확실한 효능과 특정 한계가 있어 여전히 치료가 필요합니다. 전향적 실험을 통해 확인되었으므로 환자의 임상시험 참여를 권장합니다.

1.3 진행성 부신 크롬친화세포종/부신경절종에 대한 항로티닙 염산염의 적용 Allotinib(AL3818)는 Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD에서 제조됩니다. (CTTQ; 중국 장쑤성 연운항)은 형질감염 동안 VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, 재배열(RET) 및 줄기세포 인자 수용체(c-Kit)를 표적으로 하는 자체 개발된 TKI 약물을 사용합니다[26]. Anlotinib은 in vitro/in vitro에서 우수한 항암 활성을 보여주었습니다 [27]. 전이성 신장 세포 암종(mRCC)의 1차 치료에서 anlotinib에 대한 다기관, 무작위 대조 제2상 임상 연구(NCT02072031)[28]에서는 anlotinib과 Sunitinib의 유사한 효능이 나타났습니다. PFS 중앙값에는 유의미한 차이가 없었습니다(17. 5월 vs. 6월 16일, P > 0.05), OS, ORR 및 DCR(P > 0.05)은 anrotinib의 독성이 낮았으며, ≥3/4 독성 발생률은 Sunitinib(28.9%)에 비해 유의하게 낮았습니다. 대55.8%, P<0.01). 주요 증상은 고혈압과 수족증후군이었고, 혈액학적 독성은 발견되지 않았다. 또한, Lin J et al. 또한 안로티닙과 수니티닙의 효능은 비슷하지만 안전성이 더 높다는 사실도 확인했다. 고급 PPGL의 TKI 치료는 유사한 작용 메커니즘을 가지고 있지만, 안로티닙의 안전성이 더 나을 수 있습니다. 또한, 우리 팀은 진행성 PPGL 치료에 대한 안로티닙 연구에 있어 확실한 기반을 갖추고 있습니다. 초기에는 안로티닙 단독요법으로 진행성 PPGL 4예, PR 2예(SHDB 돌연변이 1예)를 치료하였으며, 이상반응은 대부분 1~2등급이었고 고혈압, 수족증후군이 주요 원인이었다. 주요 발현. 따라서 항로티닙은 진행된 PPGL에서 더 나은 효능과 안전성을 가질 수 있으며 이는 추가 임상 탐구의 가치가 있습니다.

1.4 진행성 부신 크롬친화세포종/부신경절종에서 peamprizumab의 적용 PD-1/PD-L1 단일클론 항체는 자체의 정상적인 항종양 면역 메커니즘을 활성화하여 종양을 죽입니다. 2014년에는 Pembrolizumab이 흑색종에 대한 결과를 달성하여 공식적으로 글로벌 면역치료 시대를 열었습니다. 이후 비소세포폐암, 위암, 신장암 등 다종양종에서도 적응증과 유의미한 치료 효과를 얻었다.

PD-L1은 주로 종양 세포 및 항원 제시 세포(APC)에서 발현되며 종양 면역 탈출과 밀접한 관련이 있습니다[33]: 종양 세포막의 PD-L1 수용체는 T 세포막의 PD-1 수용체와 결합합니다. 종양 세포를 죽이는 세포독성 T 림프구의 능력을 약화시킵니다. PD-1/PD-L1 mab는 위의 신호 전달 과정을 차단하고 T 세포의 항종양 활성을 복원/활성화합니다.

Peking Union Medical College Hospital의 연구[35]에 따르면 PPGL PD-L1 발현 양성률은 59.7%(HIS>10)였으며, 진행성 PPGL에서 PD-L1 양성률은 100%(1/1)였다. 연구[36]에서는 진행성 PPGL 사례 10건 중 4건(40%)에서 PD-L1 발현이 양성인 것으로 나타났습니다. 연구에 따르면 진행성 PPGL에서 세포독성 T 림프구 침윤 수준이 증가한 것으로 나타났습니다(P=0.092). 따라서 PD-1 단클론 항체는 진행성 PPGL 치료에 어느 정도 의미가 있을 수 있습니다. 현재 PD-1 단일클론 항체를 이용한 진행성 PPGL 치료 사례는 소수에 불과합니다. Naing A et al.이 실시한 2상 임상 연구. 진행성 PPGL 환자를 대상으로 pembrolizumab을 사용한 치료에서는 27주(6.75개월)째에 43%(4건)에서 아무 진전이 없는 것으로 나타났습니다. 이는 PD-1 단클론 항체가 진행성 PPGL 치료에 일정한 효과가 있지만 PD-1 단독요법은 임상적 요구를 충족할 수 없음을 시사합니다.

KATO Y et al. 고형 종양의 단일 치료에서 PD-1 단일클론 항체의 유효율은 20~30%로 치료 효과가 만족스럽지 않다고 제안했습니다. 간암 치료에서 PD-1 단클론 항체와 TKI의 병용 연구는 PD-1 단클론 항체의 병용이 PD-1 단클론 항체가 효과가 없는 면역억제 종양 미세환경을 반전시키고 PD-1/PD를 보조할 수 있음을 시사합니다. -L1 단클론 항체는 세포독성 T 림프구를 활성화합니다. 전이성 신장암 환자의 2차 치료에서 아시티닙과 PD-1 mab 병용요법의 효능은 아시티닙보다 유의하게 높았습니다(ORR: 33.6% 대 20.1%, P=0.015) (PFS: 11.7개월 대 7.5개월, P=0.002).

Piamprilizumab(Anicol)은 Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD.가 개발한 새로운 PD-1 단클론 항체로, 호지킨 림프종(R/R cHL) 및 편평 비소세포폐암(NSCLC) 적응증에 대해 승인을 받았습니다. 중국. Pembrolizumab은 임상 연구에서 고전적 호지킨 림프종, 전이성 비인두 암종, 위/식도 접합 선암종 및 기타 종양 종의 치료에서 각각 89.4%, 29.7% 및 26.3%의 ORR로 상당한 효능을 달성했습니다.

아니콜은 Fc 효과를 제거하는 PD-1 단클론 항체의 인간화 IgG1 하위 유형입니다. IgG1 아형은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 매개 식균작용(ADCP) 및 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 제거하여 면역 탈출을 감소시킵니다. 아닐과 FcR의 병용요법은 부작용 발생을 줄일 수 있으며, 면역관련 폐렴, 간염, 심근, 췌장염 등 3등급 이상의 독성 발생률은 신딜리주맙, 티렐리주맙, 트리플리주맙에 비해 낮다. 따라서 본 연구에서는 진행성 PPGL에서 아니콜과 안로티닙을 병용하여 그 효능과 안전성을 탐색하고자 한다.

1.5 진행성 크롬친화세포종/부신경절종에서 PD-1 단클론 항체와 결합된 항로티닙의 적용 TKI와 PD-1 단클론 항체의 결합은 진행성 종양 치료에서 연구 핫스팟입니다. 표적 없는 치료법은 신장, 요로상피, 폐, 간 및 기타 종양에 널리 사용되어 왔으며 놀라운 효능을 달성했습니다[46].

진행성 PPGL에 대한 병용치료 사례는 국내외에서 보고된 바가 거의 없다. 2022년 절강성 태주병원에서 정맥내 면역치료를 위해 팔리주맙 200mg(3주에 1회)을 주사하고, 안로티닙 10mg을 경구(1일 1회, 14일, 7일에 1회, 3주에 1회) 투여한 환자가 있다. 치료과정). 좌측 부신 종괴(9.6cm →8.4cm)와 다발성 간내 종괴(최대 9.3cm →8.8cm)가 모두 감소했습니다. 초기 단계에서 우리 팀은 안로티닙과 PD-1 단클론 항체를 병용하여 3명의 환자를 치료했으며, SHDB 돌연변이가 있는 1명의 환자를 포함해 효능은 PR 66%(2/3)에 도달했습니다. 이는 진행성 PPGL에 대한 표적 면역요법이 더 나은 효능을 가질 수 있음을 시사합니다.

진행성 간세포암종 치료에 피암프리주맙과 안로티닙을 병용한 공개 다기관 Ib/II상 임상 연구에서 ORR은 31%, DCR은 82.8%였습니다. 평균 PFS는 8.8개월(95% CI 4.0-12.3)이었습니다. 개월). 80%는 AST 상승, ALT 상승, 혈중 빌리루빈 상승 등과 같은 1/2등급 독성이었습니다. 고혈압, 발진 등 3/4등급 독성은 19.4%에 불과했습니다. 이는 알틸리주맙과 베바시주맙을 병용하거나 카릴리주맙과 아파티닙을 병용한 진행성 간세포암종 치료에 비해 효능은 향상되고 독성은 감소한 것이다.

현재 진행성 PPGL 치료에 표적약물과 면역약물을 병용하는 연구는 국내외에서 진행된 바가 없다. 따라서 본 연구에서는 TKI 약물(항로티닙)과 PD-1 단클론 항체(펨브롤리주맙)의 병용요법을 전이성/절제 불가능한 크롬친화세포종/부신경절종에 처음으로 적용하여 다음 질환 치료에서 병용요법의 유효성과 안전성을 탐색할 것입니다. 진행성 크롬친화세포종/부신경절종.