Førstelinje-anlotinib kombineret med Penpulimab til avanceret fæokromocytom: Et enkeltarms, multicenter, prospektivt fase II-studie

1.1 Adrenal fæokromocytom/paragangliom fæokromocytom (PCC) og Paragangliom (PGL) (fæokromocytom og paragangliom (PPGL) er sjældne maligne tumorer med neuroendokrin funktion og metastatisk potentiale. Incidensen er 0,4-2,1 personer/million, 80%-85% stammer fra binyremarven, og 15%-20% stammer fra neurale crestvæv fra halsen til bækkenet. PPGL-metastasefrekvensen ved indledende diagnose er 10%, og risikoen for metastase er så høj som 34-69% for dem med SDHB-genmutationer. Gentagelsesraten for PPGL-patienter efter radikal resektion var 30 %, 47 % gentog sig med multiple knuder, 58 % med metastaser. De mest almindelige metastasesteder var lymfeknuder og knogler (70-80 %) efterfulgt af lunge og lever (50 %). Derudover er nogle PPGL vanskelige/ikke-operabler på grund af dens nærhed til vigtige strukturer såsom store blodkar eller nerver, og 5-års overlevelsesraten for fremskreden PPGL er 30%-60%.

Tidlig PPGL kan helbredes ved kirurgi, men sen PPGL er hovedsageligt systemisk terapi, såsom kemoterapi, målrettede lægemidler og nuklidterapi. Det vigtigste kemoterapiregime for avanceret PPGL er cyclophosphamid - vincristin - dacarbazin (CVD-regime), og ESMO-retningslinjer anbefaler hjerte-kar-sygdomme til patienter med hurtig tumorprogression og tung tumorbyrde. Den objektive responsrate for CVD-regimen var 33 %, den mediane responsvarighed var 1,3 år, og 5-års overlevelsesraten for patienter med effektiv CVD var 51 %. De vigtigste begrænsninger af CVD i behandlingen af ​​fremskreden PPGL er (1) Det gennemsnitlige antal cyklusser, der kræves til CVD kemoterapi er 11,6±10,8 måneder; (2) Incidensen af ​​CVD-relateret toksicitet, såsom knoglemarvssuppression og neurotoksicitet, var 50 %. Nogle patienter kunne ikke opretholde behandlingen på grund af intolerance, og langvarig brug af ovennævnte lægemidler kunne øge forekomsten af ​​hæmatologiske tumorer, som kan være relateret til daparbazins alkylerende egenskaber.

Indenlandske retningslinjer og FDA anbefaler 131I-MIBG til behandling af fremskreden PPGL. Loh et al. gennemgået og analyseret 21 centrale LSA-131I-MIBG kliniske undersøgelser: 30 % patienter kunne have delvist respons (PR); Gonias S et al. Fase II klinisk undersøgelse af HSA-131I-MIBG til behandling af fremskreden PPGL: 22% af patienterne kunne have PR. To 131I-MIBG'er viser god effekt, men der er ingen fase III kliniske studier til yderligere at validere effektivitet og sikkerhed. Begrænsninger af radionuklidbehandling ligger i (1) det snævre område af indikationer: (1) ESMO-retningslinjer indikerer, at kun 50 % af patienter med positiv MIBG-scanning er egnede. ② Gravide kvinder og gravide patienter bør ikke bruge; (2) Alvorlig hæmatologisk toksicitet: forekomsten af ​​myosuppression var 4%-79%, omkring 40% af patienter behandlet med lavdosis 131I-MIBG havde grad 3/4 toksicitet, mens de behandlede med højdosis 131I-MIBG havde op til 80 %, hvoraf 25 % havde behov for hæmatologisk behandling, og der kunne udvikles sekundære hæmatologiske tumorer. (3) Hypogonadisme. Derudover er der på nuværende tidspunkt begrænsede enheder, der kan udføre nuklidterapi i Kina, og patienter kan ikke udføre nuklidterapi igen efter at have modtaget fremskridt med nuklidterapi.

1.2 Tyrosinkinasehæmmere (TKI) og fremskreden binyrefæokromocytom/paragangliom Tyrosinkinase (TK) er et nøglested i aktiveringen og reguleringen af ​​celleproliferationssignalveje. Unormal TK-vej forårsaget af mutation, translokation eller amplifikation kan føre til tumorforekomst, progression, invasion og metastasering. Tyrosinkinasehæmmere (TKI) virker hovedsageligt på vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR), blodpladevækstfaktor (PDGFR) og insulinfamiliereceptor (InsR). TKI virker på avanceret PPGL gennem pseudo-hypoxi-vejen og VEGF-angiogenese-vejen.

Avanceret PPGL med rigelig blodforsyning og høj ekspression af angiogen faktor (VEGF) kan fremme tumor neovaskularisering og give ilt og næring til tumorer. TKI har en god terapeutisk effekt på avanceret PPGL med høj VEGF-ekspression, hvilket kan være relateret til dets blokering af VEGF-signalvejen, kontinuerlig hæmning af tumor neovaskugenese og fremme af abnorm blodkar normalisering. Derudover kan HIF-akseforskydning også fremme udviklingen og overførslen af ​​PPGL. SDH-genmutationer er de mest almindelige i PPGL (herunder SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), som forårsager abnormiteter i underenheden, der koder for succinatdehydrogenasekomplekset (SDH) og blokerer tricarboxylsyrecyklussen (TCA). Unormal TCA kan hæmme hypoxi-inducerende faktor (HIF-α) prolinhydroxylase, og HIF-α-akkumulering vil aktivere pseudo-hypoxi-vejen og opregulere ekspressionen af ​​VEGF og andre faktorer.

ESMO-retningslinjer anbefaler sunitinib til behandling af fremskreden PPGL. I øjeblikket viste det eneste prospektive kliniske fase II-studie, at 3 tilfælde (13%) havde PR (henholdsvis SDHB, SDHD, RET-genmutationer). En retrospektiv undersøgelse af 17 tilfælde af fremskreden PPGL behandlet af MD Anderson og Gustavvy-Roussy et al. viste, at der var 3 tilfælde af PR og 5 tilfælde af SD (hvoraf 6 var SDHB- eller VHL-genmutationer). I undersøgelsen var grad 1-2 toksicitet den mest almindelige, med omkring 68% af patienterne med symptomer som træthed, kvalme og opkastning, palme-plantar dyspepsi osv., mens kun 56%/12% af patienterne viste 3/ 4 toksicitet, hovedsageligt manifesteret som kvalme, opkastning og hypertension, uden hæmatologisk toksicitet.

Retrospektive undersøgelser har også vist, at Renvastinib, pazopanib, acitinib og andre TKI har en vis effekt ved fremskreden PPGL, men der er mangel på prospektiv klinisk evidens. Hassan Nelson L et al. behandlede 11 tilfælde af fremskreden PPGL med lenvatinib, og resultaterne var 5 tilfælde PR, 3 tilfælde SD, og ​​median PFS var 14,7 måneder. Mauricio Emmanuel Burotto Pichun et al. gennemfører en undersøgelse af behandlingen af ​​11 tilfælde af fremskreden PPGL med acitinib: 4 tilfælde af PR og 6 tilfælde af SD. Ovenstående undersøgelser viser den foreløbige effekt af forskellige TKI, og effekten kan være bedre for SDHB-mutationer, med en kontrollerbar sikkerhed, primært hypertension. I 2017 blev foreløbige resultater af et prospektivt klinisk studie af cabotinib til behandling af fremskreden PPGL rapporteret i konferenceabstraktet: ORR på 45%, PFS på 11 måneder og ingen grad 3/4 toksicitet. Sammenfattende viser TKI monoterapi i behandling af fremskreden PPGL en vis effekt, men den er stadig ikke tilfredsstillende.

Der er i øjeblikket ingen standard førstelinjebehandling for avanceret PPGL. NCCN-retningslinjer og Kinas ekspertkonsensus (2020-udgaven) anbefaler brugen af ​​tumorreduktionskirurgi (palliativ resektion) kombineret med strålebehandling, radionuklidbehandling eller systemisk kemoterapi og andre behandlingsmuligheder, men de ovennævnte metoder har usikker effekt og visse begrænsninger skal stadig bekræftet af prospektive eksperimenter, så patienter anbefales at deltage i kliniske forsøg.

1.3 Anvendelse af antirotinibhydrochlorid i avanceret binyrefæokromocytom/paragangliom Allotinib (AL3818) er fremstillet af Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD. (CTTQ; Lianyungang, Jiangsu, Kina) selvudviklede TKI-lægemidler, rettet mod VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, G, β, omlejring (RET) og stamcellefaktorreceptor (c-Kit) under transfektion [26]; Anlotinib har vist god anticanceraktivitet in vitro/in vitro [27]. Et multicenter, randomiseret, kontrolleret fase II klinisk studie af anlotinib i førstelinjebehandling af metastatisk nyrecellecarcinom (mRCC) (NCT02072031)[28] viste lignende effekt af anlotinib og Sunitinib: Der var ingen signifikante forskelle i median PFS (17. maj vs. 16. juni, P > 0,05), OS, ORR og DCR (P > 0,05), men toksiciteten af ​​anrotinib var lavere, og forekomsten af ​​≥3/4 toksicitet var signifikant lavere end for Sunitinib (28,9 %). vs. 55,8 %, P < 0,01). De vigtigste symptomer var hypertension og hånd-fod syndrom, og der blev ikke fundet hæmatologisk toksicitet. Derudover har Lin J et al. bekræftede også, at anlotinib og Sunitinib havde lignende effekt, men højere sikkerhed. TKI-behandling af avanceret PPGL har en lignende virkningsmekanisme, men anlotinib-sikkerheden kan være bedre. Derudover har vores team et vist grundlag i undersøgelsen af ​​anrotinib i behandlingen af ​​fremskreden PPGL. I det tidlige stadie blev anrotinib monoterapi brugt til at behandle fremskreden PPGL i 4 tilfælde og PR i 2 tilfælde (1 tilfælde var en SHDB-mutation), og bivirkningerne var for det meste grad 1-2, med hypertension og hånd-fod syndrom som vigtigste manifestationer. Derfor kan antirotinib have bedre effekt og sikkerhed i avanceret PPGL, som er værdig til yderligere klinisk udforskning.

1.4 Anvendelse af peamprizumab i avanceret binyrefæokromocytom/paragangliom PD-1/PD-L1 monoklonalt antistof dræber tumorer ved at aktivere sin egen normale antitumorimmunmekanisme. I 2014 opnåede Pembrolizumab resultater i melanom, hvilket officielt indvarslede en æra med global immunterapi. Efterfølgende blev der også opnået indikationer og signifikante helbredende effekter i multitumorarter såsom ikke-småcellet lungecancer, mavekræft og nyrekræft.

PD-L1 udtrykkes hovedsageligt i tumorceller og antigen-præsenterende celler (APC'er), og er nært beslægtet med tumorimmunescape [33] : PD-L1-receptor af tumorcellemembran binder til PD-1-receptor af T-cellemembran, som svækker cytotoksiske T-lymfocytters evne til at dræbe tumorceller. PD-1/PD-L1 mab blokerer ovennævnte signaleringsproces og genopretter/aktiverer antitumoraktiviteten af ​​T-celler.

En undersøgelse på Peking Union Medical College Hospital [35] viste, at 59,7% var positive for PPGL PD-L1-ekspression (HIS>10), og den positive rate af PD-L1 i fremskreden PPGL var 100%(1/1). Undersøgelse [36] viste, at PD-L1-ekspression var positiv i 4 ud af 10 fremskredne PPGL-tilfælde (40%). Undersøgelser indikerede, at det cytotoksiske T-lymfocytinfiltrationsniveau var øget i fremskreden PPGL (P=0,092). Derfor kan PD-1 monoklonalt antistof have en vis betydning i behandlingen af ​​fremskreden PPGL. På nuværende tidspunkt er der kun rapporteret få tilfælde i behandlingen af ​​fremskreden PPGL med PD-1 monoklonalt antistof. Det kliniske fase II-studie udført af Naing A et al. i behandlingen af ​​fremskredne PPGL-patienter med pembrolizumab viste, at 43% (4 tilfælde) ikke havde nogen fremgang efter 27 uger (6,75 måneder). Dette tyder på, at PD-1 monoklonalt antistof har en vis effekt i behandlingen af ​​fremskreden PPGL, men PD-1 monoterapi kan ikke opfylde de kliniske behov.

KATO Y et al. foreslået, at den effektive frekvens af PD-1 monoklonalt antistof i den enkelte behandling af solide tumorer var 20%-30%, og den terapeutiske effekt var ikke tilfredsstillende. Undersøgelsen af ​​PD-1 monoklonalt antistof kombineret med TKI i behandlingen af ​​leverkræft tyder på, at kombinationen af ​​PD-1 monoklonalt antistof kan vende immunsuppressortumormikromiljøet, hvor PD-1 monoklonalt antistof er ineffektivt, og hjælpe PD-1/PD -L1 monoklonalt antistof til at aktivere cytotoksiske T-lymfocytter. Effekten af ​​acitinib kombineret med PD-1 mab i andenlinjebehandlingen af ​​patienter med metastatisk nyrekræft var signifikant højere end for acitinib (ORR: 33,6 % vs. 20,1 %, P=0,015) (PFS: 11,7 måneder vs. 7,5 måneder, P=0,002).

Piamprilizumab (Anicol) er et nyt PD-1 monoklonalt antistof udviklet af Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., LTD., som er blevet godkendt til indikationer af Hodgkins lymfom (R/R cHL) og planocellulært ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i Kina. Pembrolizumab har opnået signifikant effekt i behandlingen af ​​klassisk Hodgkin-lymfom, metastatisk nasopharyngeal carcinom, gastrisk/esophageal junction adenocarcinom og andre tumorarter i kliniske undersøgelser med ORR på henholdsvis 89,4 %, 29,7 % og 26,3 %.

Anicol er en humaniseret IgG1-undertype af PD-1 monoklonalt antistof, der eliminerer Fc-effekter. IgG1-undertypen reducerer immunudslip ved at eliminere antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC), antistofafhængig cellemedieret fagocytose (ADCP) og komplementafhængig cytotoksicitet (CDC). Kombinationen af ​​anil med FcR kan reducere forekomsten af ​​uønskede immunreaktioner, og forekomsten af ​​grad 3 og derover toksiciteter såsom immun-associeret pneumoni, hepatitis, myokardium og pancreatitis er lavere end for sindillizumab, tirellizumab og triplizumab. Derfor har denne undersøgelse til hensigt at bruge anicol kombineret med anlotinib for at udforske dets effektivitet og sikkerhed i avanceret PPGL.

1.5 Anvendelse af antirotinib kombineret med PD-1 monoklonalt antistof ved fremskreden fæokromocytom/paragangliom Kombinationen af ​​TKI og PD-1 monoklonalt antistof er et forskningshotspot i behandlingen af ​​fremskredne tumorer. Målfri terapi er blevet brugt i vid udstrækning i nyre-, urotel-, lunge-, lever- og andre tumorer og har opnået bemærkelsesværdig effekt [46].

Kun få tilfælde af kombineret behandling for fremskreden PPGL er blevet rapporteret i ind- og udland. På Taizhou Hospital i Zhejiang-provinsen i 2022 blev en patient behandlet med palizumab-injektion 200 mg (en gang hver 3. uge) til intravenøs immunterapi, kombineret med anrotinib 10 mg oralt (en gang om dagen, 14 dage og 7 dage, hver 3. uge i en behandlingsforløb). Den venstre binyremasse (9,6 cm → 8,4 cm) og den multiple intrahepatiske masse (op til 9,3 cm → 8,8 cm) blev begge reduceret. I det tidlige stadie brugte vores team anrotinib kombineret med PD-1 monoklonalt antistof til at behandle 3 patienter, og effektiviteten nåede PR 66% (2/3), inklusive 1 tilfælde med SHDB-mutation. Dette tyder på, at målrettet immunterapi for avanceret PPGL kan have bedre effekt.

I et åbent, multicenter, fase Ib/II klinisk studie af anlotinib kombineret med piamprizumab til behandling af fremskreden hepatocellulært karcinom, var ORR 31 % og DCR 82,8 %. Median PFS var 8,8 måneder (95 % CI 4,0-12,3). måneder). 80% var grad 1/2 toksicitet, såsom forhøjet ASAT, forhøjet ALAT, forhøjet blodbilirubin osv. Kun 19,4% havde grad 3/4 toksicitet såsom hypertension og udslæt. Dette er en forbedring i effektivitet og et fald i toksicitet sammenlignet med behandling af fremskreden hepatocellulært karcinom med altilizumab kombineret med bevacizumab eller carrilizumab kombineret med apatinib.

På nuværende tidspunkt har der ikke været undersøgelser af kombinationen af ​​målrettede lægemidler og immunlægemidler til behandling af fremskreden PPGL i ind- og udland. Derfor vil denne undersøgelse for første gang anvende kombinationen af ​​TKI-lægemidler (antirotinib) og PD-1 monoklonalt antistof (Pembrolizumab) til metastatisk/ikke-operabelt fæokromocytom/paragangliom for at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​kombinerede lægemidler i behandlingen af fremskreden fæokromocytom/paragangliom.